Androgénreceptor-destabilizáció prosztatarák terápiájában

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban október 13-án jelent meg a Flinders University kutatóinak tanulmánya, amelyben olyan új terápiás célpontokat sikerült azonosítani a prosztatarák molekuláris biológiájában, amelyek révén hatékonyabb kezelési stratégiák alakíthatók ki a férfiakat érintő egyik leggyakoribb daganattípus ellen. A vizsgálat során két enzim, a PDIA1 és a PDIA5 szerepét elemezték, amelyek kulcsfontosságúak a prosztatarákos sejtek proliferációjában, túlélésében és a terápiás rezisztencia kialakulásában.

A PDIA1 és PDIA5 molekuláris stabilizátorként működnek az androgén receptor (AR) számára, amely a prosztatarák sejtes növekedésének egyik fő hajtóereje. Az enzimek gátlása az AR destabilizációjához és proteolitikus lebomlásához vezet, ami apoptózist indukál a tumorsejtekben, és jelentős tumorregressziót eredményezett mind in vitro sejtkultúrákban, mind in vivo állatmodellekben. A kutatók azt is kimutatták, hogy a PDIA1 és PDIA5 inhibitorainak kombinálása az enzalutamiddal – egy széles körben alkalmazott AR-antagonistával – szinergista hatást fejt ki, jelentősen fokozva a terápiás válasz mértékét.

Luke Selth professzor, a Flinders Egészségügyi és Orvosi Kutatóintézet Cancer Impact programjának társigazgatója kiemelte, hogy a prosztatarákos sejtek egy eddig ismeretlen mechanizmust alkalmaznak az AR stabilitásának fenntartására, amely a betegség progressziójának egyik meghatározó tényezője. Az enzimek célzott gátlása révén az AR funkciója megbomlik, ezáltal a daganatos sejtek érzékenyebbé válnak a meglévő terápiás szerekre, különösen az enzalutamidra.

Jianling Xie professzor, a tanulmány első szerzője hangsúlyozta, hogy a kombinációs kezelés hatékonynak bizonyult mind humán tumormintákban, mind preklinikai egérmodellekben, ami erős tudományos alapot teremt a jövőbeni klinikai vizsgálatokhoz. Eredményeik alapján a PDIA1 és PDIA5 nem csupán a tumor növekedését segítő tényezők, hanem ígéretes célpontok is olyan új generációs terápiák számára, amelyek a jelenleg alkalmazott gyógyszerekkel együtt is hatékonyan működhetnek.

A vizsgálat során az is kiderült, hogy a PDIA1 és PDIA5 funkciója túlmutat az AR stabilizálásán. Az enzimek hozzájárulnak a tumorsejtek stresszválaszának szabályozásához és az energiatermelés fenntartásához. Gátlásuk károsította a mitokondriális működést, fokozta az oxidatív stresszt, és tovább gyengítette a daganatos sejtek életképességét. Dr. Xie szemléletesen úgy fogalmazott, hogy az AR és az energiaellátás egyidejű célzása olyan, mintha egyszerre vágnánk el az üzemanyag-ellátást és leállítanánk a motort is.

Selth professzor ugyanakkor arra is felhívta a figyelmet, hogy bár a jelenleg rendelkezésre álló PDIA1 és PDIA5 inhibitorok ígéretesek, további kutatások szükségesek ahhoz, hogy ezek biztonságosan és hatékonyan alkalmazhatók legyenek a humán betegek terápiájában. Egyes vegyületek ugyanis nem specifikusak, és az egészséges sejtekre is hatással lehetnek, ezért a jövőbeni fejlesztéseknek a szelektív és jól tolerálható molekulák azonosítására kell összpontosítaniuk.

A prosztatarák világszerte a második leggyakoribb malignus megbetegedés a férfiak körében. Bár az androgén-deprivációs terápia és az AR-t célzó gyógyszerek számos beteg számára javulást hoztak, a kezeléssel szembeni rezisztencia továbbra is jelentős klinikai kihívást jelent. A mostani felfedezés új utakat nyithat a terápiás rezisztencia leküzdésében, és hozzájárulhat a metasztatikus vagy előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegek túlélési esélyeinek javításához.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Targeting enzymes to weaken cancer cells could supercharge prostate cancer treatment

New way to weaken cancer cells could supercharge prostate cancer treatment

Irodalmi hivatkozás:

Protein disulfide isomerases regulate androgen receptor stability and promote prostate cancer cell growth and survival, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2509222122