Megjósolható, meddig lesz hatásos az olaparib kezelés

A Cancer Cell folyóiratban november 21-én jelent meg a London székhelyű Institute of Cancer Research kutatóinak cikke, amely szerint egy egyszerű vérteszt segítségével megjósolható, hogy egy prosztatarákos beteg meddig fog reagálni a PARP-gátló olaparib kezelésre. A kutatók egyértelmű összefüggést fedeztek fel bizonyos DNS-változások - az úgynevezett reverziós mutációk - száma és a betegek túlélési ideje között, és azt is felfedezték, hogy a BRCA2 gént nem mutató rákos betegek esetében - akik kezdetben jól reagáltak a kezelésre - a rák az olaparib ellen rezisztenciát fejlesztett ki azáltal, hogy képes volt visszaállítani a BRCA2 gén kópiáit.

Az olaparibhoz hasonló PARP-gátlók az elmúlt években átalakították az előrehaladott prosztatarák kezelését, de sajnos az, hogy a betegek mennyi ideig reagálnak a kezelésre, nagyon eltérő. Ha meg tudnánk jósolni, hogy a betegeknél mikor és hogyan veszti el egy adott gyógyszer a hatásosságát, az segítene az orvosoknak a kezelés személyre szabásában, mivel ez azt jelentené, hogy a betegeket idejében más kezelésre tudnák átállítani. A mostani cikk szerzői azt is remélik, hogy eredményeik megnyithatják az utat olyan új gyógyszerek kifejlesztése előtt, amelyek ezeket a genetikai változásokat célozzák, és képesek megakadályozni, hogy az előrehaladott prosztatarák rezisztenssé váljon egy adott kezeléssel szemben.

A kutatók 25 olyan előrehaladott prosztatarákos beteg vérmintáit elemezték, akik részt vettek a TOPARP-B klinikai vizsgálatban, és akik kezdetben mind jól reagáltak az olaparibra. Genomikai változásokat kerestek a kezelés után a szervezetben maradt apró rákos DNS-ekben. Az olaparib-kezelés mindössze négy hónapja után a kutatók azt tapasztalták, hogy a nagyszámú reverziós mutációval rendelkező betegek átlagos túlélési ideje 13,9 hónap volt, szemben az alacsony számú reverziós mutációval rendelkező betegek 21,4 hónapos átlagos túlélésével.

A PARP-gátlók, köztük az olaparib hatásmechanizmusa azon alapul, hogy megakadályozzák a rákos sejteket DNS-ük kijavításában. A TOPARP-B fázis II. vizsgálatban, a gyógyszert olyan áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákos megbetegedések esetében tesztelték, amelyekben a DNS-károsodás javításáért felelős gének mutációi vagy deléciói voltak jelen. A klinikai vizsgálat megállapította, hogy a BRCA1, BRCA2 és PALB2 gének mutációival rendelkező személyek jól reagáltak az olaparibra. Végül azonban valamennyi betegnél a rák ellenállóvá vált a gyógyszerrel szemben, és a betegség ismét progrediálni kezdett.

A kutatók laboratóriumi vizsgálatai kimutatták, hogy a rákos megbetegedések olaparibrezisztenciája reverziós mutációk révén alakul ki: vagyis a rák visszaállítja a már mutálódott gének funkcióját, lehetővé téve számukra a DNS javítását. Ez volt az első olyan kutatás, amely az ilyen mutációk és a prosztatarákos betegek klinikai kimenetelei közötti kapcsolatot vizsgálta.

Néhány betegnél, akik kezdetben jól reagáltak az olaparibra, olyan daganatok voltak a szervezetben, amelyekből a BRCA2 gén teljesen hiányzott. A kutatók meglepődve fedezték fel, hogy az olaparib-kezelés után ezeknek a betegeknek a daganatai visszanyerték a hiányzó gént, és gyorsan rezisztenciát alakítottak ki a gyógyszerrel szemben. Ez a kutatás az első, amely kimutatta, hogy az olaparib-kezelés egyes prosztatarákos daganatokat arra késztet, hogy helyreállítsák DNS-javító képességüket - még a hiányzó BRCA2 génnel rendelkező tumorokban is, ahol nincsenek olyan mutációk, amelyeket egyszerűen “vissza lehetne fordítani”. Mivel ezek a daganatok helyreállították a DNS-javító képességet, a betegek már nem lennének alkalmasak kemoterápiás kezelésre - ennek lényege pont az, hogy a daganatok DNS-ét károsítsa. A kutatók remélik, hogy mostani eredményeiket olyan kezelések kifejlesztésére használják majd fel, amelyek megakadályozzák az olaparibrezisztencia kialakulását, és megkímélik a betegeket a durva mellékhatásokkal járó, hatástalan kezelésektől.

Simon Grieveson, a Prostate Cancer UK kutatási igazgatóhelyettese így nyilatkozott: “A vérben lévő bizonyos markerek kimutatásával talán már korán azonosítani lehet azokat a betegeket, akiknél a tumor már nem fog reagálni az olaparibra, így hamarabb lehet alternatív kezeléseket fontolóra venni. További kutatásokra van szükség, de izgalmas, hogy ez a kutatás olyan stratégiákat javasol, amelyek potenciálisan tovább késleltethetik, vagy akár meg is előzhetik az ilyen jellegű terápiarezisztencia kialakulását.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists can predict how long prostate cancer patients will respond to olaparib

Elucidating acquired PARP inhibitor resistance in advanced prostate cancer

Irodalmi hivatkozás:

George Seed et al, Elucidating acquired PARP inhibitor resistance in advanced prostate cancer, Cancer Cell (2024). DOI: 10.1016/j.ccell.2024.10.015