Kísérleti fázisban lévő szer primer hiperoxaluriára
A fázis II ILLUMINATE vizsgálat eredményei szerint a lumaszirán hatásosnak bizonyult a primer hiperoxaluria kezelésében.
Az Alnylam Pharmaceuticals Inc (Cambridge, Massachusetts, USA) november 9-én az Amerikai Nefrológiai Társaság (ASN, American Society of Nephrology) Washington DC-ben megrendezett éves konferenciáján közölte a folyamatban lévő, nyílt elrendezésű fázis II ILLUMINATE vizsgálat eredményeit, amelyek szerint a lumaszirán jó hatásosságot mutatott a primer hiperoxaluria kezelésében. Egyben azt is bejelentették, hogy megkezdődött a betegek bevonása a globális fázis III ILLUMINATE-C vizsgálatba, melynek eredményeit előre láthatólag 2020 végén hozzák majd nyilvánosságra. Az igen ritka betegség kezelésére fejlesztett készítmény az Egyesült Államokban már megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) és az áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést, Európában pedig a ritka betegségek gyógyszere minősítés mellett felvételt nyert a PRIME programba is. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2016. március 7-én indított PRIME (PRIority MEdicines) programja olyan gyógyszerek gyorsabb elérhetőségét teszi lehetővé, amelyek esetében főbb terápiás előny várható a már létező kezelésekhez képest, vagy olyan betegek számára lehetnek hasznosak, akiknél nem áll rendelkezésre kezelési lehetőség. A program nem pusztán az engedélyezést gyorsítja meg, hanem proaktívan nyújt támogatást: már a vizsgálatok megtervezése során tanácsokkal szolgál a gyógyszer előnyeire és kockázataira vonatkozó adatok begyűjtéséhez. Már a kísérletek és vizsgálatok megtervezése és beállítása során segíti, hogy jó minőségű adatok szülessenek, amelyek később megkönnyíthetik, meggyorsíthatják a forgalomba hozatali engedély értékelési eljárását, illetve lehetővé teszik a korlátozott erőforrások lehető legjobb kihasználását. A programról részletesebben ebben a cikkünkben számoltunk be: A PRIME program első statisztikai adatai.
A vizsgálati hatóanyagról (lumaszirán)
A lumaszirán egy szubkután injekcióval beadott vizsgálati készítmény, mely hatását a glikolát-oxidázt (GO) kódoló HAO1 gén (hydroxyacid oxidase 1) RNS interferencián alapuló géncsendesítésével fejti ki. A HAO1 gén csendesítésével és a GO enzim gátlásával a lumaszirán blokkolja az oxálsav termelődését – ennek az anyagcsereterméknek a túlzott mértékű felhalmozódása alapvető szerepet játszik a betegség kialakulásában. A hatóanyag formulázása során az Alnylam a saját fejlesztésű Enhanced Stabilization Chemisty (ESC)-GalNAc-konjugátum technológiát használja, ez teszi lehetővé a lumaszirán egyszerű, bőr alá adott injekcióval történő adagolását.
Az RNS interferencián alapuló géncsendesítés
Az emberi örökítőanyag, a DNS szekvenciájának megfejtését követően a genom jelentős részét funkció nélkülinek vélték, a róluk átíródó hírvivő ribonukleinsavakat (RNS) is funkció nélküli, melléktermékként keletkező molekulákként tartották számon. A ’90-es évek végén azonban egy áttörő felismerésnek köszönhetően a megváltozott szemléletmód, és átformálta a kis RNS-ek családjáról alkotott nézeteket. Elsőként az RNS interferenciát fedezték fel, ami az eukarióta szervezetek természetes védekezési mechanizmusa, amelynek fontos szerepe van például a vírusok elleni védekezésben. Az RNS interferenciát transzgénikus petúnián írták le először. A növénybe annak lila színéért felelős chalkon szintáz gént vitték be szensz és antiszensz konfigurációban azért, hogy sötétebb színű virágot kapjanak. Ehelyett a létrejött virágok lila-fehér mozaikos vagy fehér szirmúak lettek, mert mind a transzgén mind az endogén gén expressziója gátlódott. Ezt a jelenséget koszuppressziónak nevezték el. Az utóbbi időben kiderült, hogy az RNS interferenciának nem csak a vírusok elleni védekezésben van fontos szerepe, hanem endogén gének szabályozásában is, például a miRNS-ek (mikro RNS-ek) az endogén gének mRNS-eit (messenger RNS-eit) hasítással vagy transzlációs gátlással szabályozzák. A miRNS-eknek jelentős szerepük van a transzkripciós faktorokon alapuló génszabályozási mechanizmusban és esszenciálisak a különböző fejlődésszabályozási folyamatokban. Az RNS-interferencia mechanizmusa Fire munkásságának köszönhetően honosodott meg a genetika legújabb vívmányaként. Fonálférgeken végzett kísérletei során igazolta, hogy a mesterségesen bejuttatott dupla szálú kis RNS molekulák (siRNS) poszt-transzkripciós géncsendesítést idéztek elő, hatástalanítva azokat a hírvivő RNS molekulákat, melyekkel homológ szekvenciát hordoztak. A jelenség pontos mechanizmusa ma már részleteiben jól ismert, és mivel egy természetes körülmények között előforduló folyamatról van szó, jó eséllyel terápiás eszközként jöhet számításba számos olyan betegségben, amelyek genetikai rendellenességre vezethetőek vissza. A kis RNS-ek közvetítette géncsendesítés a biológiai alapkutatásokban már rutinszerűen alkalmazott technika a gének szerepének tanulmányozásában, jelátviteli útvonalak feltérképezésében, betegségmodellek létrehozásában. A humán gyógyászatban is egyre nagyobb a törekvés a hatékony és biztonságos géncsendesítéses terápia kidolgozására. A terápiás alkalmazás területei sokfélék, de a leggyakoribb felhasználása antivirális, degeneratív neurológiai problémák, dominánsan öröklődő genetikai rendellenességek, fájdalomkutatás és rákterápiás eljárásokban figyelhető meg. Az Alnylam Pharmaceuticals Inc. már az Egyesült Államokban és Európában is (az Ionis Pharmaceuticals céggel közösen) sikerrel engedélyeztetett egy géncsendesítésen alapuló készítményt: ez a patiszirán hatóanyagú Onpattro, mely örökletes transztiretin amiloidózis kezelésére javallott (lásd korábbi cikkünket: Örökletes transthyretin amyloidosis elleni készítmény).
Az ILLUMINATE klinikai vizsgálatról
Az ILLUMINATE vizsgálati program fázis II szakaszának eredményei szerint a lumaszirán alkalmazásával minden betegcsoportot figyelembe véve átlagosan 76%-os csökkenést sikerült elérni a vizeletben mérhető oxálsav mennyiségében a kiinduláskor felvett adatokhoz képest. A vizsgálatban szereplő összes betegnél sikerült elérni, hogy a vizeletben mért oxálsav a normál érték legfeljebb másfélszeresére csökkenjen, és a betegek 68%-ánál sikerült a normál határérték alá vinni az oxálsav koncentrációját (0,46 mmol/24 óra/1,73m2 testfelület). Ezen felül a betegeknél átlagosan 82%-kal javult a vizeletben mérhető oxálsav:kreatinin arány (terjedelem: 62-94%). A vizsgálat átlagos időtartama 10,4 hónap volt, de mivel igen ritka betegségről van szó, kevés (20) beteg bevonásával készült. A vizsgálat befejezésének időpontjáig nem volt olyan beteg, akinél fel kellett volna függeszteni a kezelést, és nem jelentettek súlyos mellékhatást sem, bár enyhe, közvetlenül a gyógyszerhez nem köthető mellékhatásokat 20-ból 19 betegnél észleltek. Leggyakrabban fejfájás, fül- és garati fájdalom, valamint gasztroenteritisz, vírusos eredetű gasztroenteritisz, láz és hányás jelentkezett. A laboratóriumi paraméterekben klinikailag jelentős eltérés nem volt észlelhető. A most induló fázis III klinikai vizsgálatok közül az ILLUMINATE-C vizsgálat (NCT04152200) egy 16 beteg bevonásával végzett vizsgálat lesz, melyben az „A” betegcsoportba olyan betegek tartoznak, akik előrehaladott betegségben szenvednek ugyan, ám dialízisre még nincs szükségük, míg a „B” betegcsoportba a dialízis-dependens betegeket sorolják. A 6 hónap időtartamú vizsgálat során a betegek három havi adagban kapják majd a lumasziránt, amelyet havi vagy negyedéves fenntartó dózisok követnek.
A primer hiperoxaluriáról
A primer hiperoxaluria igen ritka betegség, melynek során az oxálsav túlzott mértékű termelése és felhalmozódása kalcium-oxalát kristálylerakódásokat eredményez a vesékben és a húgyutakban, ami visszatérően fájdalmas vesekövek képződéséhez és nefrokalcinózishoz vezet. A vesekárosodást az oxálsav tubuláris toxicitása, a kalcium-oxalát kristályok vesékben és húgyutakban történő lerakódása együttesen okozza. A romló vesefunkció tovább súlyosbítja a betegséget, mivel a felesleges oxálsavat a vese nem képes hatékonyan kiválasztani, melynek hatására a felhalmozódás és a kristálylerakódás elérheti a csontokat, a szemet, a bőrt és a szívet is, igen súlyos egészségügyi problémákat okozva. A jelenlegi terápiás lehetőségek köre erősen limitált, és ha a gyakori dialízis nem bizonyul elégségesnek, kombinált vese- és májátültetésre lenne szükség, azonban ennek a drasztikus beavatkozásnak a morbiditása igen magas, ráadásul alkalmas szervek is nehezen hozzáférhetők. A betegek egy csekély hányada pozitívan reagál ugyan a B6-vitamin terápiára, de közvetlenül a betegség kezelésére szolgáló gyógyszeres terápiával nem rendelkezünk.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
A PRIME program első statisztikai adatai
VIGS vektorok alkalmazásának korlátai endogén gének funkciójának megállapításakor
Az siRNS terápiás alkalmazásában rejlő lehetőségek és kihívások
Örökletes transthyretin amyloidosis elleni készítmény
A Study to Evaluate Lumasiran in Patients With Advanced Primary Hyperoxaluria Type 1 (ILLUMINATE-C)
A Study of Lumasiran in Infants and Young Children With Primary Hyperoxaluria Type 1 (ILLUMINATE-B)
