Potenciális fejlesztési irányok és a gyógyszerfejlesztés nehézségei Alzheimer-kórban

Csak az Egyesült Államokban 6 millió ember szenved Alzheimer-kórban, és a nem túl biztató prognózisok szerint 2050-re 13 millió beteget tartanak majd számon. Egy ilyen jelentős közegészségügyi probléma esetén megdöbbentően hangozhat, hogy a tudomány számára még ma sem tisztázott, hogy a tünetek hogyan alakulnak ki, és valójában mi okozza a betegséget, pedig jelenleg ez a helyzet.

A tudomány mostani állása szerint egy fehérje (béta-amiloid) bizonyos formái csomókban kezdenek el lerakódni az agy neuronjai között, ami jelentős memóriaromlást eredményez, és az Alzheimer-kór egyéb tünetei is innen eredeztethetők. Ez az elgondolás elsőként 2006-ban került ismertetésre a Nature hasábjain megjelent cikkben¹ (Lesné et al., 2006), amelyben egér modellszervezeten demonstrálták az agyi béta-amiloid lerakódásokat, amelyeket a fehérje egyik altípusának akkumulációja okozott. Mind a mai napig ez az amiloid-hipotézis az Alzheimer-kór kialakulásának uralkodó modellje, annak ellenére, hogy igen korlátozott ismeretekkel rendelkezünk mind a genetikai, mind a környezeti kiváltó okok vonatkozásában. A Science folyóiratban 2022 júliusában jelent meg az az oknyomozó cikk², amelynek fő állításai szerint a 2006-os Nature cikk egyes ábráit meghamisították, ezért a Nature szerkesztősége vizsgálatot folytat az azóta több, mint 2200 tudományos cikkben idézett és több mint 50 ezer alkalommal megnyitott írás, főleg az abban szereplő képek kapcsán. Azóta az a Texas székhelyű biotechnológiai vállalat, a Cassava Sciences is belebonyolódott ebbe a botrányba, akik éppen egy Alzheimer-kór elleni készítmény, a szimufilám klinikai vizsgálatain dolgoztak, és bár az ügy miatt megindult FDA vizsgálatban a kutatásokat nem függesztették fel, a gyógyszer eddig a klinikai vizsgálatokban meglehetősen vegyes eredményeket ért csak el. Szintén elég botrányosra sikerült az Aduhelm (adukanumab) nevű gyógyszer engedélyeztetése az Egyesült Államokban: itt az FDA gyorsított engedélyezési eljárást adott a készítménynek, miközben annak béta-amiloid eltávolító hatását sikerült ugyan igazolni, de az így kiváltott kognitív javulás bizonyítása legalábbis kérdőjeles volt. Ennek nyomán a cég visszavonta a szer EMA-hoz benyújtott engedélyezési kérelmét. További furcsaság volt, hogy az FDA 2023. januárjában későbbre halasztotta a béta-amiloid elleni második antitest, a donanemab engedélyezését, mondván, hogy több adatra van szükségük a jóváhagyáshoz, a hatásosság megállapításához. Ezekből a vitákból, botrányokból egy csoport biztos, hogy nem profitált: ez pedig az Alzheimer-kórban szenvedő populáció.

Miért olyan nehéz egyértelmű, megbízható adatokat szerezni?

Bruce Albala professzor, a Center for Clinical Research igazgatója szerint ennek megértéséhez először is a klinikai vizsgálatok felépítését kell szemügyre venni:

„Az Alzheimer-kór kezelésére alkalmas terápiák fejlesztése során az egyik legnagyobb kihívás a megfelelő betegek azonosítása, bevonása és vizsgálatban tartása. Mi több, a klinikai vizsgálatok meglehetősen sokáig, több évig tartanak. Ez leginkább azért van, mert ha egy vizsgálati készítményről meg szeretnénk állapítani, hogy lassítja-e a betegség progresszióját, akkor az eredményeket ugyanannyi időn keresztül egy kezeletlen, vagy a mai standard kezelésben részesülő kontroll csoporttal kell összehasonlítani memóriatesztekkel és a mindennapi tevékenységek, funkcionalitás elemzésével. Tovább bonyolítja a helyzetet, hogy a betegség eltérő módokon manifesztálódhat az egyes altípusoknál és betegeknél, így például a nem-örökletes, későn kialakuló Alzheimer-kór esetén a progresszió relatíve lassú, ami a gyakorlatban azt jelenti, hogy egy vizsgálati készítménynél sok, több száz, de inkább majdnem ezer betegre van szükség a statisztikai szignifikancia igazolásához.

Hasonló véleményen van Kath Intson, a Varient precíziós gyógyszerekkel foglalkozó startup igazgatója is, aki szerint a vizsgálati elrendezést bizony tekintetbe kell venni, amikor arra a kérdésre keressük a választ, hogy az eddigi vizsgálatok miért nem hozták meg a várt eredményeket. Szerinte a potenciálisan különböző betegcsoportok rétegzésében elkövetett hibák befolyásolhatják az eredményeket. Így történt az Eli Lilly által fejlesztett donanemab vizsgálatában is, ahol az egyik kizárási kritérium az acetilkolin-észteráz gátlók szedése volt, ami azt jelenti, hogy a vizsgálatban már csak az acetilkolin-észteráz gátlókra rezisztens populáción értékelték a készítményt. Ez azért érdekes, mert valószínűleg léteznek a betegségnek olyan altípusai, amelyek klinikai választ mutatnak ezekre a készítményekre, csakhogy ezek biztos nem azok az altípusok lesznek, amelyek reagálnak a donanemabra.

Albala és Intson egyaránt megemlíti, hogy a már tüneteket mutató betegeken végrehajtott gyógyszervizsgálatok esetében a készítmények hatásossága korlátozott lehet azért is, mert az agykárosodás ezekben az esetekben már bekövetkezett. Ezzel a megállapítással egytértett az izraeli Sheba Medical Center professzora, Ramit Ravona-Springer is, aki szerint a legtöbb klinikai vizsgálatot olyanokon végzik, akiknél a demencia már kialakult, vagyis enyhe-középsúlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeken. Lehet, hogy ilyenkor már túl késő, mivel az agy már túl sok patológiás elváltozást mutat. Valószínűleg korábban, még a demenciát megelőző enyhe kognitív funkcióvesztés stádiumában, vagy igen enyhe Alzheimer-kórban szenvedő betegeken kellene lefolytatni a klinikai vizsgálatokat, hiszen, ha tudnánk, kinél működhet a készítmény, és korábban avatkozhatnánk be, jobb eredményeket érhetnénk el. Ehhez azonban jobb diagnosztikai és szűrőeszközökre lenne szükség, mivel a mostaniak vagy invazív eljárások (pl. lumbálpunkció), vagy igen drága radiológiai képalkotó módszerek (amiloid PET vizsgálat), amelyek ráadásul korlátozottan érhetők el a betegek számára. Összefoglalva tehát olcsóbb és szélesebb körben hozzáférhető szűrésre, valamint a betegség altípusainak részletesebb, pontosabb tisztázására lenne szükség ahhoz, hogy a vizsgálati hatóanyagok, készítmények értékeléséhez a jelenleginél megbízhatóbb adatokat kapjunk.

Igaz, egyelőre csak korlátozottan, de már most rendelkezünk olyan technológiai háttérrel, amelyet az Alzheimer-kór egyes altípusainak jellemzésére, és a genetikai meghatározottság, hajlam szerepének tisztázására használhatnánk. Ravona-Springer szerint nagyon is elképzelhető, hogy egy adott altípusra hajlamosító genomvariáns a béta-amiloid meghatározott izoformáinak akkumulációjával járhat, amely egyes gyógyszereknél célpontként használható, más gyógyszereknél viszont nem. Ez egyben azt is jelenti, hogy eltérő betegcsoportok más és más kimenetekre számíthatnak azonos kezelés esetén.

„Nem szándékozom ismét az Eli Lilly esetét példaként felhozni, de úgy látom, hogy a vállalat kezdi felismerni a fentiek jelentőségét más típusú demenciák esetében, például génterápiát fejlesztenek a Parkinson-kór meghatározott genetikai altípusainak kezelésére. Hamarosan ezt a megközelítést valószínűleg a többi demencia esetében is látni fogjuk, ahogy egyre többet és többet tudunk meg a demenciák különböző genetikai altípusairól. Egyben ez jó példa arra is, hogyan változik meg lassan a gyógyszeripari cégek blockbuster gyógyszerekről alkotott képe: az összes betegcsoport kezelésére alkalmas, általános készítmény helyett valószínűleg egyre specializáltabb, precíziós készítményekre lesz szükség a betegség eltérő genetikai altípusainak hatásos kezelése érdekében. Nem kizárt, hogy az Alzheimer-kór terápiájában végül nem az amiloid-lerakódások feltisztítása, hanem a folyamatot elindító gének abnormális expressziójának gátlása vagy megváltoztatása hozhatja el.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Where is Alzheimer's research headed to and why?

¹Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006).

²BLOTS ON A FIELD? A neuroscience image sleuth finds signs of fabrication in scores of Alzheimer’s articles, threatening a reigning theory of the disease (Science, Vol 377, Issue 6604)