Az Alzheimer-kór lehetséges okai

Az új Alzheimer-elleni gyógyszerek kutatásának jelentős része irányul a mikroglia sejteket ellenőrző gének befolyásolására. Az amőbaszerű immunsejtek, a mikroglia sejtek eltávolítják a halott vagy sérült agysejteket és a szó szoros értelmében felfalják a betolakodó mikróbákat. Normális esetben a molekuláris hulladéknak tekintett béta-amyloid nevű fehérjét is a mikroglia távolítja el a nyirokrendszeren keresztül. Alzheimer-kórban szenvedőkben azonban túl sok amyloid szaporodik fel az agysejtek között és az agy vérellátásáért felelős erekben. E toxikus felszaporodás hátterében bizonyos gének mutációja állhat, de a kóros mikroglia-működést traumás agysérülés is kiválthatja. Az amyloid fehérje eltorlaszolja a neuronok hálózatát, melynek következtében egy másik – tau-nak nevezett – fehérje akkumulálódik ezekben az agysejtekben. A tau jelenléte túlzott működésre készteti a mikrogliát és az egyéb immunológiai védőmechanizmusokat, melyek következménye a gyulladásos immunválasz, ami sok szakember szerint tönkreteszi az agy életképességét Alzheimer-kórban.

A gének szerepe

Közel tucatnyi olyan gént ismerünk, melyek az Alzheimer-kórt kiváltó immunfolyamatokban és ezen belül a mikroglia-működésben vesz részt. Ezek közül elsőként a CD33-t azonosították a Harvard neurológusának, Rudolph Tanzi-nak vezetésével. Felfedezésüket a Time magazin a 2008-as év legfontosabb orvosi áttörésének nevezte. A CD33 a mikrogliát kapcsolja ki és be, és a gyulladásos jelátvitel részeként működő sejteket aktiválja.

Normális helyzetben a mikroglia sejtek nemkívánatosként ismeri fel a mikrobákat és a sejtkárosodások molekuláris elemeit, ilyenkor működésbe lépnek és elpusztítják, elnyelik az ismeretlen patogéneket és az elhalt szöveteket. Tanzi szerint a mikroglia fertőzésként érzékeli az agy bármilyen károsodását, és ennek hatására hiperaktívvá válik. Ezt a választ a CD33 kapcsolja be.

Immunrendszerünk több ezer évvel ezelőtti kialakulásakor az emberek rövidebb ideig éltek (bár vannak bizonyítékok ennek cáfolatára is), így nem volt idő arra, hogy kialakuljon az időskori demencia, melynek során elhalnak az agysejtek. Immunrendszerünk feltehetően ezért tekinti az agyszövet bármilyen károsodását bakteriális eredetűnek, melyre a mikroglia aggresszívan reagál, a fertőzés terjedésének megakadályozása érdekében megtisztítja a területet.

A túlzottan aktív mikroglia megfékezése

A CD33 után néhány évvel felfedezett TREM2 fogja vissza a mikroglia aktivációját, visszaterelve azt eredeti működésébe. A TERM2 felfedezője Dr. David Holtzman neurológus (Washington University, St. Louis) szerint a mikroglia takarításra készen azonnal megjelenik, ahol amyloidot, tau-t, vagy halott agysejteket talál. Először sokan azt hitték, hogy a mikroglia sejtek az Alzheimer-kórra ragálnak, de ma már sokan a betegség közvetlen okozóiként tekintenek rájuk. A TREM2 egy olyan agyi fehérje képződését kódolja, ami csak a mikrogliában található. A mikroglia aktivációja kétélű kardnak tekinthető. A demencia kialakulásának kezdetén a mikroglia kitakarítja a nem kívánatos amyloidot, és helyreáll a normális agyműködés. Amennyiben viszont az amyloid és a tau felszaporodása jelentős mértékű, a mikroglia aktiválódása nyomán kialakuló neuroinflammáció következtében tömegével

Serge Revist (Laval University Medical School, Quebec) úgy véli, hogy bár a hibás immunműködés szerepet játszik az Alzheimer-kórban, de a baj gyökerének magát a béta-amyloidot tartja. Laboratóriumában egereken ugyanis sohasem tudta kimutatni, hogy az immunsejtek lennének közvetlenül felelősek a neuronok pusztulásáért. Úgy gondolja, hogy egyes Alzheimeres betegeknél a mikroglia nem képes a felgyülemlett nagymennyiségű amyloidot eltávolítani, tehát ennek megcélzására kell a gyógyszerfejlesztésnek irányulnia.

Mikrogliát célzó gyógyszerek

Az Alzheimer-kórra vezető - egyelőre nem teljesen ismert- biológiai folyamatoknak valószínűleg igen fontos szereplői azok a gének, amelyek az amyloid felszaporodását és kiürülését befolyásolják. De feltehetően részt vehetnek benne azok a korai életszakaszban fellépő gyulladások, amelyek immunműködéseket indítanak be. Az Alzheimer-kór gyulladásos elmélete Tanzi most elhunyt kollégájának, Dr. Robert Moir-nak a nevéhez kapcsolódik. Dr. Tanzi munkacsoportja szerint az amyloid a patogének elleni védelem egyik eleme, és problémát csak akkor okoz, ha túl sok termelődik belőle és felhalmozódik. Ugyanez igaz a mikroglia sejtekre is, melyek túlműködése idézi elő az Alzheimer-kórban megfigyelhető idegrendszeri degenerációt.

Elméletileg a CD33 aktivitásának csökkentése, vagy a TREM2 aktivitásának növelése képes lehet a demencia progressziójának lassítására vagy megállítására. Az amyloid mennyiségének befolyásolására irányuló próbálkozás már sok kísérletes Alzheimer-gyógyszer kudarcát okozta, ezért inkább az immunválasz elfojtását tekintik most a demencia lehetséges kezelési módjának.

Forrás:

Stet B. The cell that might trigger Alzheimer’s disease. Medscape Medical News > Features. January 31, 2022.