A harmadik Alzheimer-antitest gyógyszerjelölt
Korábbi cikkeinkben beszámoltunk az adukanumab és a lecanemab engedélyezési folyamatának és klinikai vizsgálatainak állásáról, de van egy harmadik monoklonális antitest, a donanemab, amiből szintén hamarosan gyógyszer válhat.
- Hiperbárikus oxigénnel az Alzheimer-kór prevenciójában?
- Flavonoidokkal a kognitív hanyatlás ellen
- Flavonoidszint és Alzheimer-kór
- A sztatinok nem befolyásolják a kognitív funkciókat
- A fiatalkori demencia gyakorisága
- Az első nem tüneti kezelés Alzheimer-kór ellen
- Demencia és Alzheimer-betegség kockázatát jelző fehérjék
- Aducanumab korai Alzheimer-kórban
- Kisérleti szer hatásossága korai Alzheimer-kórban
- Marker az Alzheimer-kór diagnosztizálására
Az adukanumab (Aduhelm, Biogen) idén nyáron már engedélyt kapott az Egyesült Államokban, a lecanemab gyorsított engedélyezési kérelmet pedig már benyújtotta a gyártó (Biogen, Eisai), így hát az Eli Lilly számára is sürgősség vált az engedélyeztetési folyamat megindítása. A cég szerint még az idén be is fogják nyújtani kérelmüket, de lássuk, az eddigi eredmények alapján mit tudhatunk a hatóanyagról.
A hatóanyagról (donanemab)
A donanemab (LY3002813), más néven N3pG az Eli Lilly saját fejlesztése, egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet transzgénikus egér eredetű mE8-IgG2a-ból fejlesztettek ki. Ez a biológiai hatóanyag képes felismerni az Aβ(p3-42)-t, az amiloid-béta piroglutamát formáját, amely az amiloid plakkokban aggregálódik. A legtöbb terápiás fejlesztés alatt álló amiloid-béta antitest különböző oldható vagy oldhatatlan formákat köt meg, de alacsony affinitással rendelkeznek a már lerakódott amiloid plakkokkal szemben. A donanemab mögött az az elgondolás áll, hogy magának a lerakódott plakknak a megcélzása szükséges ahhoz, hogy a meglévő amiloidterhelés eltűnjön az agyból, nem pedig az új plakkok lerakódásának vagy a meglévő plakkok növekedésének megakadályozása. Néhány hasonló elven működő korábbi plakk-kötő antitestet elvetettek, mert mikrovérzéseket okoztak az agyban. A fejlesztés kezdeti szakaszában az mE8 antitestről egy vizsgálat (Demattos és mtsai., 2012) során bizonyítottnak tűnt, hogy egér modellszervezetekben anélkül volt képes eltávolítani a plakkokat, hogy mikrovérzéseket okozott volna, ezen tulajdonsága miatt lett ebből a molekulából gyógyszerjelölt. A 2014-es AAIC-konferencián a Lilly arról számolt be, hogy az N3pG-vel és a LY2811376 BACE-gátlóval végzett kombinált terápia egy randomizált preklinikai vizsgálat során a PDAPP-transzgénikus egerek agyából az amiloid plakkok több mint 80 százalékát tisztította ki, szemben a monoterápiában alkalmazott két hatóanyag egyenként mintegy 50 százalékos tisztító hatásával.
A donanemab klinikai vizsgálati programjáról
Az Eli Lilly 2013 májusa és 2016 augusztusa között az Egyesült Államokban és Japánban 100, Alzheimer-kór okozta enyhe kognitív károsodásban vagy enyhe Alzheimer-kórban szenvedő személyen végezte az első fázis I. vizsgálatot. A résztvevőknek pozitív amiloid PET-scan eredménnyel kellett rendelkezniük. A hétkarú vizsgálatban öt intravénás adagot vizsgáltak 0,1 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig, havonta legfeljebb négyszeri adagolással a biztonságosság, farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzők értékelésére. A 2016-os torontói AAIC-konferencián a Lilly a vizsgálatot befejező 49, átlagosan 74 éves beteg eredményeit mutatta be, akik közül 37 kapott kezelést és 12-en placebót. Az eredmények szerint csak a legmagasabb dózis (10 mg/kg) csökkentette a plakkterhelést az agyban, és az is igaz, hogy ebben a betegcsoportban csak hat résztvevő volt. Összességében a betegeknél az átlagos florbetapir SUVR érték a kiindulási 1,65-ről hét hónap alatt 0,26-ra csökkent. A 37 betegből hatnál jelentkezett infúziós reakció hidegrázással, kipirulással, szédüléssel, kiütéssel és lázzal, valamint a plazmában gyógyszerellenes antitestekkel. A gyógyszer felezési ideje a vártnál rövidebb, 10 nap volt. A legtöbb embernél az adagolást követő három hónapon belül gyógyszerellenes antitestek alakultak ki.
2015 decemberében a Lilly megkezdte a második fázis I. vizsgálatot, melybe 150 prodromális vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteget vontak be, szintén az Egyesült Államokban és Japánban található több vizsgálóhelyen. Ebben a vizsgálatban három adagolási rend volt, az első 10, 20 vagy 40 mg/kg egyszeri adagból állt, a második 10 mg/kg kéthetente 24 héten keresztül, a harmadik pedig 10 vagy 20 mg/kg havonta 16 hónapon keresztül. A résztvevőket 3:1 arányban randomizálták a hatóanyagra vagy a placebóra kiválasztására. A vizsgálat elsősorban a donanemabnak az agyi amiloidterhelésre gyakorolt hatását mérte florbetapir PET-szken segítségével; a másodlagos végpontok a donanemab és a biológiai gyógyszer ellen irányuló autoantitestek farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták. A 2018-as AAIC-en a Lilly arról számolt be, hogy a hat hónapos, 20 mg/kg-os terápia átlagosan 70 centiloiddal csökkentette az amiloidterhelést, és az ezt az időpontot elérő hat személy közül három az amiloidpozitivitás küszöbértéke alá esett. A résztvevők közül körülbelül minden negyediknél alakult ki ARIA-E, többnyire tünetmentesen. Majdnem minden betegnél képződtek gyógyszerellenes antitestek, és egy betegnél infúziós reakció lépett fel. Ez a vizsgálat 2019 augusztusában ért véget, miután 61 személyt vontak be. A 2019-es CTAD-konferencián tartott előadás szerint a havi 10 vagy 20 mg/kg-os adagok 16 hónapon keresztül átlagosan 90-100 centiloiddal csökkentették az amiloidot. A nagyobb dózist kapó mind az öt ember az amiloid-pozitivitási küszöbérték alá esett. Ahogy a korábbi időpontban megfigyelték, a betegek egynegyedénél ARIA-E alakult ki; amely két betegnél tünetmentes volt, és az adagolás leállítása után megszűnt.
Az Eli Lilly 2017 decemberében kezdte meg a TRAILBLAZER-ALZ vizsgálatot, az amiloid kaszkád különböző pontjait célzó két vizsgálati gyógyszer kombinációs vizsgálatát 375 olyan résztvevő bevonásával, akiknek az emlékezete legalább hat hónapja romlott, és akik megfeleltek a CogState Brief Battery határértékének, illetve akiknek a flortaucipir PET-felvételei 1,15 és 1,46 SUVR közötti pozitívak voltak. Ezen a tartományon belül az emberek egy-két év alatt kimutatható kognitív hanyatlással rendelkeztek, de még nem voltak előrehaladott betegségstádiumban. A vizsgálat célja tehát az volt, hogy az antitestet önmagában és a BACE-gátlóval kombinálva értékelje, de a BACE-gátlót önmagában nem. A vizsgálat 63 észak-amerikai helyszínen indult el, de a Lilly 2018 októberében leállította a vizsgálat BACE-gátló karját. 2020 októberében indult a TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511), szintén egy fázis II biztonságossági és hatásossági vizsgálat, melybe 500 olyan beteget vontak be, akiknél korai, szimptomatikus Alzheimer-kórt diagnosztizáltak. Ezt a kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot várhatóan 2024 áprilisában fejezik be, a 83 vizsgálóhely az Egyesült Államokban, Kanadában, Japánban, Hollandiában és Lengyelországban működik. A Lilly hamarosan kibővítette a TRAILBLAZER-ALZ 2-t egy 1500 résztvevős fázis III. regisztrációs vizsgálattá. A folyamatban lévő vizsgálatba már bevontak néhány olyan személyt, akiknek a tau-PET értéke meghaladja az 1,46 SUVR értéket, de az elsődleges hatásosságot 1000 olyan személyen fogják meghatározni, akik e határérték alatt vannak. Az elsődleges végeredmény az iADRS lesz, és a hatékonyságot a betegség progressziójának modellje alapján fogják megítélni, nem pedig kizárólag a végső időpontban bekövetkezett változás alapján. Az eredmények 2023 első felében várhatóak.
2021 júniusában az FDA a donanemabnak áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést adott a fejlesztés és a felülvizsgálat felgyorsítása érdekében. A Lilly ekkor bejelentette, hogy a TRAILBLAZER-ALZ vizsgálat adatai alapján még 2021-ben beadja az engedélyezési kérelmet, mégpedig az aducanumab esetében alkalmazott gyorsított engedélyezési eljárás (accelerated approval) keretében. 2021 júliusában az Eli Lilly és a Banner Alzheimer Intézettel partnerséget kötött egy placebo-kontrollos fázis III. prevenciós vizsgálat lefolytatására. A TRAILBLAZER-ALZ3 a kognitív szempontból még normálisnak tekinthető, ám a plazma ptau217 emelkedett szintje alapján magas Alzheimer-kockázattal rendelkező személyeket fogja kezelni. A vizsgálat három évig tart majd, bár a kezelési időszak a tervek szerint rövid lesz. Az értékelések és a megfigyelés a koronavírus-járvány miatt távolról, videohívások és tabletek segítségével történik majd; ez a vizsgálat még nem szerepel a központi nyilvántartásokban.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Lilly’s Donanemab Granted FDA Breakthrough Therapy Status
Lilly adds on to biomarker bombardment in Alzheimer's with 2 new donanemab analyses
Acumen rides aducanumab, amyloid and Alzheimer's waves on its IPO voyage
A Study of Donanemab (LY3002813) in Participants With Early Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2)
