Kisérleti szer hatásossága korai Alzheimer-kórban

Az Eli Lilly and Company január 12-én hozta nyilvánosságra a fázis II TRAILBLAZER-ALZ vizsgálat adatait, melyek szerint vizsgálati hatóanyaguk, a donanemab szignifikáns mértékben lassította a korai szimptomatikus Alzheimer-kór progresszióját. Az eredmények szerint a donanemab a placebóhoz képest 32%-kal csökkentette a mentális funkciók hanyatlását, így a 76 hetes kezelési időszak végén teljesítette az elsődleges végpontot, mely az Eli Lilly által több skála összevonásával kidolgozott Integrált Alzheimer Értékelő Skála (iADRS; Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale) pontszámaiban bekövetkező változást tükrözi. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a hatóanyag több gondolkodási képességet és egyéb funkciót mérő másodlagos végpont esetében sem mutatott statisztikailag szignifikáns eredményt. Az Eli Lilly and Company fájdalom és neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló terápiák fejlesztésével foglalkozó alelnöke, Mark Mintun elmondta: „Rendkívül elégedettek vagyunk a donanemab pozitív eredményeivel, és reméljük, hogy ezeket a másik, már folyamatban lévő vizsgálatunk, a TRAILBLAZER ALZ-2 is meg fogja erősíteni.” Az iADRS skálán megfigyelt kedvező eredmények mellett az adatok azt is egyértelműen jelezték, hogy a donanemab-kezelés az amiloid plakkok gyors és nagy mennyiségben történő eltávolítását eredményezi. A bejelentést követő reggelen az Eli Lilly részvényeinek értéke 16%-kal emelkedett, ami nem csoda, hiszen az Alzheimer-kór kezelésére fejlesztett terápiák 15 éve kudarcot kudarcra halmoznak.

A vizsgálati hatóanyagról (donanemab)

A donanemab (LY3002813) egy humanizált IgG1 monoklonális antitest, melynek célpontja a béta-amiloid (Aβ) egyik módosult formája, az N3pG. Hatásmechanizmusa szerint a biológiai hatóanyag a már aggregálódott amiloid béta plakkokban található Aβ(p3-42)-t ismeri fel, ez az amiloid-béta piroglutamát formája. A mechanizmus azért merész (és jelenthet áttörést), mert bár korábban is több Aβ-antitesttel folytak vizsgálatok, de ezek az antitestek alacsony affinitással rendelkeztek a már aggregálódott plakkok ellen. A donanemab fejlesztői viszont úgy gondolták, hogy nem elegendő az új lerakódások képződésének megelőzése vagy a plakkok további növekedésének megakadályozása, igenis szükség van arra, hogy a már kialakult lerakódásokat is felbontsa a készítmény, mert az agy már kialakult amiloid-plakkok okozta terhelését is csökkenteni kell. Itt azonban vékony pallón kell egyensúlyozni, mivel a szakirodalom szerint több korábbi plakk-megkötő antitest vizsgálatát is azért kellett abbahagyni, mert az agyban mikrovérzéseket okoztak. A Neuron folyóiratban Demattos et al. 2012-ben publikált cikke (Demattos RB, Lu J, Tang Y, Racke MM, DeLong CA, Tzaferis JA, Hole JT, Forster BM, McDonnell PC, Liu F, Kinley RD, Jordan WH, Hutton ML. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012 Dec 6;76(5):908-20.) arról számolt be, hogy egér modellszervezetekben az mE8-IgG2a antitest képes vérzések okozása nélkül is eltávolítani a lerakódásokat. Az Eli Lilly and Company a 2014-es AAIC-n  (Alzheimer’s Association International Conference) olyan adatot közölt, mely szerint az N3pG és a LY2811376 BACE-gátló kombinált alkalmazásával egy randomizált preklinikai vizsgálatban az amiloid plakkok 80%-át sikerült eltávolítani PDAPP transzgénikus egerek agyából, ugyanez monoterápiában a két készítmény esetében külön-külön csak 50-50% volt.

A vizsgálati programról és a TRAILBLAZER vizsgálatokról

A vállalat 2013-2016 között 100 enyhe kognitív károsodásban szenvedő beteg bevonásával végzett egy hét karú fázis I vizsgálatot az Egyesült Államokban és Japánban. A bevonási kritériumok között pozitív amiloid PET-scan és diagnosztizált Alzheimer-betegség szerepelt, és az intravénásan adagolt donanemabot öt különböző dózisban (0,1 mg/kg és 10 mg/kg között), eltérő adagolási rendek szerint (akár havonta négy szubkután injekció) vizsgálták placebo ellenében, illetve értékelték biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinamikai jellemzőit. A Torontóban megrendezésre került 2016-os AAIC konferencián az Eli Lilly 49 olyan beteg adatairól számolt be (átlagéletkor: 74 év), akik befejezték a teljes vizsgálatot, és az eredmények szerint a PET-scan 40%-os amiloid lerakódás csökkenést mutatott vérzések jelentkezése nélkül, ugyanakkor többszörös dózis esetén a hatóanyag erősen immunogén hatású volt, 37-ből 6 betegnél jelentkeztek infúzió beadását követő reakciók (hidegrázás, bőrpír, szédülés, kiütések, láz).

Szintén az Egyesült Államokban és Japánban indult egy másik fázis I vizsgálat is 2015 decemberében, ezúttal 150 olyan beteg bevonásával, akik prodromális-középsúlyos Alzheimer-kórban szenvedtek. Ebben a vizsgálatban három adagolási rendet értékeltek, de már 10, 20 illetve 40 mg/kg adagokkal, kétheti infúzióval, 24 héten vagy 16 hónapon keresztül, és a betegeket 3:1 arányban randomizálták donanemabra illetve placebóra. A vizsgálatban florbetapir radiofarmakonnal végzett PET-scan képalkotó módszerrel értékelték az agyban látható amiloid-lerakódásokat, illetve mérték a biológiai gyógyszerrel szemben keletkező autoantitestek mennyiségét is. A 2018-as AAIC konferencián az Eli Lilly átlagosan 70 centiloid mértékű amiloid-terhelés csökkenésről számolt be 6 hónapnyi kezelést követően. (A centiloid egy egységesített skálán kifejezett érték, bevezetésére a PET eredmények standardizálása miatt volt szükség, tekintettel arra, hogy különböző készülékek eltérő kontrasztanyaggal más-más eredményeket adtak). Ez a vizsgálat 2019 augusztusában ért véget, de ekkor már az eredmények a 61 értékelhető betegnél 10 vagy 20 mg/kg hatóanyag 16 hónapnyi alkalmazását követően 90-100 centiloid közötti csökkenésről számoltak be. A nagyobb dózist 5 beteg kapta, ezek mindegyikénél az amiloid lerakódások szintje a képalkotó vizsgálatokkal történő észlelhetőségi határ alá esett vissza.

Az Eli Lilly 2017 decemberében, 63 helyszínen (USA és Kanada), 375 beteg bevonásával indította a tervek szerint 2021 novemberéig tartó randomizált, kettős-vak, fázis II TRAILBLAZER-ALZ vizsgálatot (NCT03367403), melyben az amiloid kaszkád két különböző pontján beavatkozó készítményt értékelnek külön-külön és kombinációban is. A 60 és 85 év közötti betegeknél részint a donanemab, részint pedig a LY3202626 BACE-gátló (kapszula) hatásosságát vizsgálják 18 hónapon keresztül. A betegeket úgy választották ki, hogy flortaucipir PET-scan eredményük 1,15-1,36 SUVR közötti legyen, mivel ebben a tartományban még nem áll fenn előrehaladott stádium, viszont nagy az esély arra, hogy a kognitív hanyatlás 1-2 éven belül jól észlelhető, megfigyelhető legyen. (A flortaucipir radioaktív diagnosztikai markert az Eli Lilly kifejezetten az Alzheimer-kór vizsgálatára fejlesztette ki Tauvid márkanéven, lásd korábbi cikkünket: Marker az Alzheimer-kór diagnosztizálására). A BACE-gátló kart az Eli Lilly 2018 októberében leállította, ezért a vizsgálat 61 helyszínen, 266 beteggel folyik tovább – ennek az időközi eredményeit közölte most a cég.

Tavaly októberben elindult a TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511), szintén egy fázis II biztonságossági és hatásossági vizsgálat, melybe 500 olyan beteget vontak be, akiknél korai, szimptomatikus Alzheimer-kórt diagnosztizáltak. Ezt a kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot várhatóan 2024 áprilisában fejezik be, a 83 vizsgálóhely az Egyesült Államokban, Kanadában, Japánban, Hollandiában és Lengyelországban működik, de egyelőre a betegek bevonásánál tartanak.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Lilly reports positive data from Alzheimer’s disease treatment trial

Eli Lilly adds $23B in market cap as investors rush on promise that this will be the amyloid Alzheimer's drug that works

Now that Biogen’s aducanumab team and the FDA’s Billy Dunn have been battered by a gamut of angry experts, the analysts are weighing in

A Study of LY3002813 in Participants With Early Symptomatic Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ)

A Study of Donanemab (LY3002813) in Participants With Early Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2)

Lilly's Donanemab Slows Clinical Decline Of Alzheimer's Disease In Phase 2 Trial

Status and future directions of clinical trials in Alzheimer's disease

Donanemab

Demattos RB, Lu J, Tang Y, Racke MM, DeLong CA, Tzaferis JA, Hole JT, Forster BM, McDonnell PC, Liu F, Kinley RD, Jordan WH, Hutton ML. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012 Dec 6;76(5):908-20.

Correlation of Amyloid PET in Centiloid units with neuropathological findings in Alzheimer’s disease

Correlation between two methods of florbetapir PET quantitative analysis

The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET

Head-to-head comparison of 11C-PiB and 18F-AZD4694 (NAV4694) for β-amyloid imaging in aging and dementia

Implementing the centiloid transformation for 11 C-PiB and β-amyloid 18 F-PET tracers using CapAIBL

Lilly hails Alzheimer's win with donanemab, boasting 'significant slowing of decline'