Új kismolekulás Alzheimer elleni szer a láthatáron

Az Athira Pharma Inc. (Seattle, USA) október 2-án nyilvánosságra hozta, hogy sikeresen végzett az NDX-1017 hatóanyag fázis Ib klinikai vizsgálatával, és az eredményeket a december 4-7 között San Diegóban megrendezésre kerülő 12th Annual Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) Conference rendezvényen fogják részletesen bemutatni.

 A vizsgálati hatóanyagról (NDX-1017)

Az NDX-1017 az Athira Pharma Inc saját fejlesztésű kismolekulás hatóanyaga, amely új aspektusból közelíti meg a neurodegeneratív betegségek kezelését, így például az Alzheimer-kórét is (később várhatóan Parkinson-kórban is vizsgálják majd, egyelőre azonban az Athira Pharma csak az Alzheimerre koncentrál). Az NDX-1017-et arra fejlesztették ki, hogy növelje a központi idegrendszer normál működése során expresszálódó hepatocita növekedési faktornak (HGF, hepatocyte growth factor) és receptorának (MET) az aktivitását a neurodegeneráció lassítása vagy visszafordítása és az agyszövetek regenerálása érdekében. Az Alzheimer-kór kezelésére fejlesztett többi készítménytől eltérően az NDX-1017 állítólag valóban rendelkezik regeneratív hatással, azaz nem csak lassítani vagy megállítani képes a neurodegeneratív folyamatokat, hanem potenciálisan visszafordíthatja a betegséget, tehát kuratív hatással rendelkezik. A preklinikai fázisból származó in vitro és állatkísérletes eredmények valóban arra utalnak, hogy a hatóanyag elősegíti a neuroregenerációt és javítja a kognitív funkciókat, ezért lehet később sikeres gyógyszerjelölt több neurodegeneratív betegségben is. Bár az egészségügyi és tudományos hírek között hetente vagy naponta jelennek meg olyan cikkek, amelyek áttörést ígérnek az Alzheimer-kór kezelésében, jelenleg nincs olyan szer, amely valóban képes lenne visszafordítani a neuronok degenerációját.

 A klinikai vizsgálatról (NCT03298672)

Az NDX-1017 klinikai vizsgálata 2017 szeptemberében indult, célja a hatóanyag biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikai tulajdonságainak elemzése volt. Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, amelyet egészséges fiatal és idős alanyokon, valamint enyhe kognitív funkcióvesztést (MCI, mild cognitive impairment) mutató, illetve Alzheimer-kóros (enyhe, enyhe-közepes és középsúlyos) és Alzheimer-kórral és vaszkuláris komponensekkel is asszociált kevert demenciában szenvedő betegeken végeztek. A vizsgálat két részből állt:

„A” rész:

Ez egy úgynevezett SAD (simple ascending dose) vizsgálat volt, ahol az egyszeres adag egyre emelkedő dózisának hatását vizsgálták a maximális tolerálható dózis (MTD, maximum tolerated dose) meghatározása érdekében. Ezen a vizsgálati karon összesen 56 beteg vett részt 7 dóziscsoportban.

„B” rész:

Ebben a MAD (multiple ascending dose) vizsgálati fázisban a többszörösen adagolt, egyre emelkedő dózis hatását vizsgálták 10 napon keresztül 6 dóziscsoportban azoknál a betegeknél, akik a SAD vizsgálatban tolerálták a szert – ez a vizsgálat 44 beteg részvételével zajlott.

 Az Alzheimer-kór jelenlegi kezelési gyakorlata

A legkülönbözőbb becslések vannak arra vonatkozóan, hogy Magyarországon hány Alzheimer-kórban szenvedő beteg él, de csak az biztos, hogy százezres nagyságrendről van szó (szakmai becslések körülbelül 150-300 ezer beteget valószínűsítenek), és a születéskor várható átlagos életkor növekedése miatt egyre inkább számítani lehet arra, hogy növekszik a betegségben vagy a demencia más formájában szenvedő betegek száma. Világszerte 50 millióra becsülik a demencia előfordulását, de ez a szám 30 éven belül százmillióra emelkedhet. A tapasztalat szerint a jelenlegi honi viszonyok között az enyhébb tünetek ritkábban válnak egészségügyi vagy szociális problémává, mint fejlettebb társadalmakban, ahol az időskori testi-kognitív-mentális hanyatlás sokkal jobban megnehezíti a betegek életét (a magyar idős ember elboldogul autóvezetés nélkül is, az amerikai rá van utalva, illetve sok magyar idős a családtagjai elérhető közelségében él, az USA-ban ez nem jellemző, stb.) A demencia kialakulásának patológiai jellegzetessége, hogy az agyi idegsejtek és/vagy azok nyúlványai és/vagy azok szinaptikus kapcsolatai károsodnak. Az előagyi struktúrák fokozatos pusztulása általában nem károsítja más szervek/szervrendszerek felépítését és autonóm működését. Más szervek érintettsége demenciában a közös alapbetegség megnyilvánulása (pl. angiopátiás léziók vaszkuláris demenciákban, opportunista fertőzések HIV fertőzésben) vagy komorbiditás lehet. A szakellátásban a becsülhető lakossági prevalencia alapján várható összes demens betegek kevesebb, mint ötöde kerül kivizsgálásra, ill. demensként egészségügyi gondozásba. Még kevesebb azok száma, akiknél demenciájuk jogi következményeit gondnokság alá helyezés elrendelésével is megállapítják.

Kezelés során a cél a demencia tüneteinek enyhítése, a betegség okozta szenvedés mérséklése. Szakszerű ápolással, hatékony szociális munkával, és palliatív orvosi beavatkozásokkal mindenfajta demencia célszerűen kezelhető. Ezért a demens beteget akkor is kezelni szükséges, ha az alkalmazott kezelési módszerek a betegség kimenetelét nem fordítják meg. A demens beteg egészségügyi ellátásának, kezelésének a hozzátartozók, gondviselők és, lehetőség szerint, a beteg irányában is edukatív jellegűnek kell lennie. A teherbíró terápiás kapcsolatot segíti, ha a kezelőorvos egyszerű szavakkal, tájékoztató brosúrákkal elmagyarázza a betegség és a kezelés jellegét, és kellő időben utal a várható anyagi, jogi és gondozási problémákra. Főként a neurodegeneratív demenciák esetén alapvető fontosságú (bár közel sem könnyű) a beteg ill. hozzátartozó felvilágosítása.

Gyógyszeres kezelés

Jelenleg kevés olyan hatóanyag ismeretes, melynek alkalmazását a demencia kritériumtüneteinek enyhítésére nagyszámú beteg multicentrikus, randomizált és kontrollált vizsgálatainak értékelésére hivatkozva hatásosabbnak tekinthetünk a placebónál. Még kevesebb jó minőségű vizsgálat támasztja alá azt a munkahipotézist, hogy a demens betegek társuló pszichés tüneteinek (pl. pszichotikus zavarok, depresszió, magatartási zavarok) kezelésére alkalmazott szerek hatásossága a fiatalabb korcsoportokon észlelt hatásossági mutatókhoz hasonlítana. A jelenleg elérhető adatok alapján a demens betegeknek agitáció ellen adott antipszichotikumok hatásosságát indokolt feltételezni, a depresszív tünetek ellen demens betegeknek adott antidepresszív gyógyszerek hatásossága azonban kétséges. A magas szintű bizonyítékok által is hatásosnak mutatkozó gyógyszerek jellemzően szabadalmaztatott, márkás termékek, melyek költséges multicentrikus vizsgálatait a gyártó is támogatja. Ebből következően a régóta ismert, generikus szerek és a korábban más indikációkban alkalmazott (olcsó) hatóanyagok klinikai hatásosságát sok esetben kis elemszámú, kevésbé összevonható, általánosítható vizsgálatokból kell(ene) megítélni, melyek alacsonyabb szintű evidenciát szolgáltatnak, mint a nagy multicentrikus, randomizált és kontrollált vizsgálatok. Ez a tény az evidenciák rangsorolását nagymértékben torzítja. Jelenleg a demencia kognitív tüneteinek kezelésében az alábbi alkalmazásokat támasztja alá nagy bizonyító erejűnek tekinthető mennyiségű és minőségű vizsgálat:

Enyhe és középsúlyos Alzheimer betegség kezelésében kimutathatóan jobb a placebónál a klinikai globális benyomás, MMSE és magatartási/aktivitási skálákon a donepezil, a rivasztigmin és a galantamin. E hatások egy évi kezelés után is kimutathatóak.

Középsúlyos és súlyos fokú Alzheimer betegség kezelésében a memantin a placebónál kedvezőbb hatást gyakorol a beteg deteriorációjára (magatartásának funkcionális jellegére) és a magatartászavarok előfordulására.

A donepezil és galantamin vaszkuláris, a rivasztigmin (acetilkolin-észteráz gátlók) a Parkinson kórral társuló demenciában is kedvezőbb hatást gyakorol a klinikai globális benyomás, a kognitív teljesítményt értékelő és magatartási/funkcionális skálákra, mint a placebo. A placebónál kedvezőbb hatás várható a közzétett vizsgálatok alapján, külön megjelölés nélküli demencia kognitív tüneteire a nimodipin, nicergolin, dihidroergotoxin, propentofillin, piracetám és Ginkgo Biloba hatóanyagú készítményektől, jóllehet ezekkel az (olcsó) készítményekkel csak (egyenként) kisebb elemszámú, módszertanilag heterogénebb vizsgálatok történtek, mely azok bizonyító erejét csökkenti.

A Demencia Centrumok speciális ismeretekkel rendelkező orvosainak a felelőssége, hogy ne adjanak költséges gyógyszereket olyanoknak, akiken azok hatástalanok, ne terheljék azok szervezetét azonos hatásmechanizmusú hatóanyagokkal, akiken az indifferens placebo vagy nem erős hatású készítmény (pl. E vitamin, Ginkgo biloba) is éppúgy hatásos. A demens beteg kezelésének alapja a Demencia Centrumok által javasolt vagy jóváhagyott kezelés, mely csak az általános orvosi, geriátriai/belgyógyászati, neurológiai, ápolási és szociális szakterületek munkájára támaszkodva, a beteget folyamatosan gondozókkal történő szoros együttműködésben lehet eredményes. Fontos szempont, hogy a demens betegeknek még állapotuk viszonylagos stabilitása esetén is 3-6 havonta rendszeres neuropszichiátriai ellenőrzésre legyen lehetőségük gondozóik kíséretében az illetékes Demencia Centrumban. Gyakoribb, akár heti vizitek szükségesek gyorsan változó tünetek, gyógyszerváltás, hospitalizációs vagy intézeti elhelyezés igénye esetén, vagy ha a gondviselő munkájával, attitűdjével kapcsolatban merül fel objektív vagy szubjektív probléma.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Athira Pharma Announces Completion of Phase 1b Clinical Trial of NDX-1017 in Alzheimer’s Patients

Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Study of NDX-1017

NDX-1017 Phase 1 Trial Complete, Results Will Be Presented at CTAD Conference, Athira Says

M3 Biotechnology begins testing of its novel therapy NDX-1017 in individuals with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment

NDX-1017 in Healthy Volunteers and People with Mild Alzheimer's

Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokoll - A demencia kórismézése, kezelése és gondozása