Mitokondriális nagytakarítás

Az USA Tudományos Akadémiájának lapjában számoltak be tavaly februárban arról, hogy egyre inkább bizonyítást nyer: a sejtek életkorral romló energetikai működése, ezen belül is különösen a hippokampális neuronok akadályozott energiametabolizmusa hozzájárul a neurodegeneratív betegségek, és speciálisan az Alzheimer-kór kialakulásához. Az Alzheimer-kóros állatmodell csökkent agyi NAD+-szintjének normalizálásával csökkenthető a Tau-patológia, a neuroinflammáció és a hippokampális neuronok apoptózisa, helyreállítható a szinaptikus plaszticitás, ezek eredményeképpen pedig javul a kognitív funkció (a nikotinamid-adenin-dinukleotid/NAD+ többek között az elektrontranszfert biztosítja a mitokondriumokban). A kutatók (Hou és munkatársai: NAD+ supplementation normalizes key Alzheimer's features and DNA damage responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair deficiency) nicotinamid-ribozid/NR kezeléssel normalizálták a neuronok csökkent NAD+-szintjét (a táplálékkiegészítőként is kapható NR a B3-vitamin egy formája, a NAD+ prekurzora). 

A Translational Medicine of Aging szintén tavalyi tanulmánya szerint (Therapeutic potential of boosting NAD + in aging and age-related diseases) az NR számos állatmodellben a mitokondriális funkció javításával csökkenti a neurodegenerációt, javítja az Alzheimer- és Parkinson-kóros állatok memóriáját, tanulási képességét, motoros funkcióit, és védi a neuronokat a sejthalál ellen. 

A Nature Communications cikke már humán vizsgálatokról szól: Christopher Martens és munkatársai arról számolnak be, hogy a napi 2-szer 500 mg dózisban alkalmazott NR jól tolerálható, és hatékonyan serkenti a NAD+-metabolizmust (Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults). 

A fenti vizsgálatokat idéző, most megjelent Nature Neuroscience-tanulmány (Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease) azt mutatja be, hogy a NAD+-metabolizmus serkentése milyen mechanizmussal akadályozza az Alzheimer-kór patogenezisét. Mint Evandro Fang és munkatársai kifejtik, a mitokondriumok termelik a neuronok működéséhez szükséges ATP-t, és korábban már bebizonyosodott, hogy a mitokondriumok diszfunkciója hozzájárul az öregedéshez és a neurodegeneratív betegségek kialakulásához. Alzheimer-kórban a mitokondriális diszfunkciónak jelentős szerepe van a betegséget meghatározó β-amyloid- és Tau-patológiához, ezek a kóros β-amyloid- és Tau-fehérjék pedig tovább rontják a mitokondriumok működését, ami végül neurodegenerációhoz vezet. A megfelelő minőségű és mennyiségű mitokondriumokat a mitokondriális biogenezis és a mitofágia biztosítja; a mitofágia távolítja el a felesleges, illetve károsodott mitokondriumokat, és ez biztosítja a lebontott mitokondriumok alkotórészeinek újrahasznosítását is. 

Az életkor előrehaladásával romlik a mitofágia hatásfoka, ami összhangban van a neurodegeneratív betegségek, így az Alzheimer-kór életkorral növekvő gyakoriságával, írják a kutatók, akik most Alzheimer-kórban elhunytak agyszöveteinek vizsgálatával, továbbá Alzheimer-kórosok indukált pluripotens őssejtjeiből létrehozott neuronok és az Alzheimer-kór állatmodelljeinek tanulmányozásával bebizonyították, hogy a károsodott mitofágia közreműködik a betegség kialakulásában (a beteg neuronokban a normálisnál 30-50%-kal alacsonyabb szinten működik a mitofágia, és a hippokampális sejtekben a defektív mitofágia miatt szaporodnak fel a kóros mitokondriumok). A kutatók azt is kimutatták, hogy a mitofágia akadályozza a β-amyloid- és Tau-patológia kialakulását, továbbá igazolták, hogy a mitofágia helyreállítása következtében lebomlanak a kóros amyloid-plakkok és Tau-fehérjék, és helyreáll az állatok memóriaműködése. 

A kutatók a neuronális mitofágiát három különböző farmakológiai úton is képesek voltak helyreállítani. Egyrészt egy NR-hez hasonló NAD+-prekurzorral (nicotinamid mononucleotid/NMN), másrészt urolithin A-val, továbbá egy actinonin nevű antibiotikummal. (Az urolithin A egy bélbaktériumok által előállított metabolit, amit főleg a Firmiculates törzsbe tartozó baktériumok állítanak elő pl. bogyós gyümölcsökből és olajos magvakból; in vivo vizsgálatok szerint szájon át bevive sem toxikus. Az actinonin ismert antibiotikum, Actinomycete-k állítják elő). 

Tanulmányuk végén a kutatók leszögezik: egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az Alzheimer-kór nemcsak az agyat, de a perifériás szöveteket is érinti, ezért a mitofágia-indukció a gliasejtek és az egyéb nem-neuronális sejtek esetében is hasznos. A mitofágia szervezeti szintű serkentése az Alzheimer-kór ígéretes terápiás megközelítése.