Gyorsított engedélyezési kérelem az új Alzheimer-gyógyszerre

 A Biogen és az Eisai benyújtotta az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszer Hatóságához, az FDA-hoz közös biológiaigyógyszer-jelöltjük (BLA), az Alzheimer-kór kezelésében vizsgált lecanemab hatóanyag engedélyezési kérelmét. A kérelemben a Biogen és az Eisai gyorsított engedélyezési eljárást (accelerated approval) szeretne elérni, indoklásuk szerint olyan adatokra hivatkozva, amelyek elsősorban egy korai Alzheimer-kórban szenvedő betegeken végzett fázis IIb klinikai vizsgálat klinikai, biomarker és biztonsági adatain alapulnak. A vizsgálat köztes eredményei az amiloid-béta plakkok nagyfokú csökkenését és a klinikai hanyatlás következetes mérséklését mutatták több klinikai végponton.

A hatóanyagról (lecanemab)

A lecanemab (BAN2401) az egérből származó monoklonális mAb158 antitest humanizált IgG1 változata, amely szelektíven kötődik a nagy, oldható amiloid-béta protofibrillumokhoz. A terápiás célra használható antitestet eredetileg a BioArctic Neuroscience biotechnológiai vállalatnál fejlesztették ki, miután felfedezték az APP (amiloid prekurzor protein) "Arctic" mutációját. Ez az Alzheimer-kór klinikailag tipikus formájához vezet, amelyet az amiloid-béta protofibrillumok különösen magas szintje és az amiloid plakkok viszonylagos hiánya jellemez. Az mAb158-ról megállapították, hogy csökkenti az amiloid-béta protofibrillumok mennyiségét Tg-ArcSwe egerek agyában és liquorjában. Későbbi vizsgálatok egér neuron-glia kultúrákban kimutatták, hogy az mAb158 védheti a neuronokat, azaz csökkentheti az Aβ-protofibrillumok toxicitását azáltal, hogy ellensúlyozza asztrocitákban történő kóros felhalmozódásukat. A BAN2401 licencét az Eisai vásárolta fel, és később 2014 márciusában együttműködési megállapodást írt alá a Biogennel a terápiás antitest közös fejlesztésére. Először Alzheimer-kór indikációban kezdték meg a klinikai vizsgálatokat, ám a Down-szindrómás betegek posztmortem agyi metszetein végzett preklinikai kutatások azt jelzik, hogy a lecanemab ezeknél a betegeknél is kötődik az Aβ-lerakódásokhoz.

A lecanemab klinikai vizsgálati programjáról

A lecanemab fázis I vizsgálatait (NCT01230853) egy 80 fős, enyhe-közepes súlyosságú Alzheimer-kórban szenvedő betegpopuláción végezték. A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, emelkedő dózisú multicentrikus vizsgálatban a lecanemab biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikai jellemzőt értékelték. A hatóanyagot a betegek jól tolerálták minden vizsgált dózisban (0,1-10 mg/kg között), a készítményt négy hónapig, kéthetente szedték.

Ezt követően a fázis II vizsgálatok (NCT01767311) már 856 beteg bevonásával történtek, 18 hónapos vizsgálati időszakkal. A placebo-kontrollos, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban enyhe Alzheimer-kórban szenvedő betegeket vontak be, és a 12. hónapban, illetve a kiinduláskor mért ADCOMS kompozit klinikai kimeneti skálán mutatott különbségeit értékelték. A 2018 júliusában publikált eredmények szerint a legmagasabb, havonta kétszer adagolt 10 mg/kg-os dózis mellett a lecanemab lassította az ADCOMS progressziót, és csökkentette az amiloid-akkumulációt az agyban (egyes betegeknél akár 93%-kal). Az ADA-Cog skálán az antitest 47%-kal, az ADCOMS szerint 30%-kal csökkentette a kognitív hanyatlás ütemét. A második legmagasabb dózis (10 mg/kg havonta) is lassabb kognitív hanyatlást eredményezett, ám ez az eredmény nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Ennek a vizsgálatnak egy nyílt elrendezésű kiterjesztését is meghirdették, ebben 250 beteg vett részt, és a 2021 augusztusi, időközi eredmények ismét kedvezőek voltak, a kognitív hanyatlás számottevő mértékű csökkenését jelezték.

Az Eisai 1766 beteg bevonásával 2019 márciusában indította meg fázis III vizsgálatát Clarity AD néven (NCT03887455), melynek során 18 hónapos vizsgálati időszakkal számoltak. Ez egy placebo-kontrollos, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálat, és szintén lesz majd egy nyílt elrendezésű kiterjesztése, ahol a hosszabb távú hatásokat értékelik (várható befejezés: 2023 vége). Az Alzheimer’s Therapeutic Research Institute pedig 2020 februárjában bejelentette, hogy egy hosszabb, 4 éves vizsgálatot indít a lecanemabbal olyan betegek bevonásával, akiknél kognitív hanyatlás ugyan még nem figyelhető meg, de az agyukban kimutatható amiloid-béta szint magas. Ez az AHEAD 3-45 fázis III vizsgálat (NCT04468659) 2020 júliusában kezdődött összesen 1400 beteggel. A vizsgálat elsődleges célja annak meghatározása, hogy a lecanemab kezelés jobbnak bizonyul-e a placebónál a preklinikai Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5) értékének a kiindulási értékhez viszonyított változásában a kezelés 216 hete alatt (A45 vizsgálat), valamint annak meghatározása, hogy a lecanemab-kezelés jobb-e a placebónál az amiloid pozitronemissziós tomográfiával (PET) mért agyi amiloid-felhalmozódás csökkentésében a kezelés 216 hete alatt (A3 vizsgálat). A betegeket négy vizsgálati karra randomizálták:

1. Vizsgálati kar, A45: lecanemab 5 milligramm/kilogramm (mg/kg), intravénás (IV) infúzióban adva, kéthetente 8 héten keresztül, majd 10 mg/kg, IV infúzióban adva, kéthetente 96 héten keresztül, és 10 mg/kg, IV infúzióban adva, négyhetente 216 héten keresztül.
2. Placebo komparátor kar, A45: placebo (0,9 %-os nátrium-klorid-oldat), intravénás infúzió formájában, 96 héten keresztül kéthetente, majd 216 héten keresztül négyhetente.
3. Vizsgálati kar, A3: lecanemab 5 mg/kg, intravénás infúzió formájában négyhetente 8 héten keresztül, majd 10 mg/kg, intravénás infúzió formájában négyhetente 216 héten keresztül.
4. Placebo komparátor kar, A3: placebo (0,9%-os nátrium-klorid-oldat), amelyet intravénás infúzióban adnak be négyhetente 216 héten keresztül.

A teljes vizsgálat várhatóan 2027 októberében fejeződik majd be.

Érdekesség, hogy a mostani gyorsított engedélyezés alapját képező fázis II adatok normál esetben ahhoz lennének elegendőek, hogy a fázis III vizsgálatokat meg lehessen indítani, ám az FDA korábbi döntése, melynek értelmében az Aduhelm megkapta a gyorsított engedélyezést, átírta a szabályokat. A lecanemab már korábban (2021 júniusában) áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) minősítést kapott, ami általában az elsőbbségi felülvizsgálat (priority review) előszobája szokott lenni (ilyenkor a normál engedélyezési ügymenetnél alkalmazott 10 hónappal szemben az FDA 6 hónapon belül köteles elbírálni a készítményt). Ezzel együtt a mostani menetrendet figyelembe véve igen valószínű, hogy a várható engedélyezési időpont (az ún. PDUFA-dátum) körülbelül egybe fog esni a fázis III vizsgálat befejezésének idejével – ezért kért az Eisai és a Biogen a gyorsított engedélyezés mellett úgynevezett „rolling review” eljárást, mint azt a koronavírus-vakcináknál is láthattuk (ilyenkor nem várják össze, hanem folyamatosan kell beadni az adatokat, melyeket a hatóság azonnal elbírál). A ClinicalTrial.gov szerint a csaknem 1800 beteg bevonásával zajló fázis III vizsgálat befejezésének várható időpontja 2022 szeptember 8-a, ami néhány hónapos csúszást jelent ugyan az Eisai által eredetileg tervezett időponthoz képest, de még mindig elégséges lehet ahhoz, hogy már a negyedik negyedévben elkészüljenek az eredmények összesítésével. A már engedélyezett, és nagy viharokat kavaró Aduhelm (adukanumab) után még egy hatóanyag, az Eli Lilly által fejlesztett donanemab is hamarosan engedélyezési fázisba kerülhet, ennek időrendje nagyjából megegyezik a lecanemabéval.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Eisai Initiates Rolling Submission to the U.S. FDA for Biologics License Application of Lecanemab (BAN2401) for Early Alzheimer's Disease Under the Accelerated Approval Pathway

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Combined Single Ascending Dose and Multiple Ascending Dose Study

Lecanemab - Alzforum

A Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Lecanemab in Subjects With Early Alzheimer's Disease

A Study to Confirm Safety and Efficacy of Lecanemab in Participants With Early Alzheimer's Disease (Clarity AD)

Eisai and Biogen Present Preliminary Assessment of the Clinical Effects of Lecanemab Following 18 Months of Treatment in the Open Label Extension of the Phase 2 Proof of Concept Study at 2021 Alzheimer’s Association International Conference (AAIC)

With New Trial Data, Lecanemab Wins FDA Breakthrough Status

FDA Speeds Up Process for Two More Experimental Alzheimer’s Drugs: Donanemab, Lecanemab

Lecanemab wins breakthrough therapy designation in Alzheimer’s disease

A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody

The Aβ protofibril selective antibody mAb158 prevents accumulation of Aβ in astrocytes and rescues neurons from Aβ-induced cell death

AHEAD 3-45 Study: A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Treatment With Lecanemab in Participants With Preclinical Alzheimer's Disease and Elevated Amyloid and Also in Participants With Early Preclinical Alzheimer's Disease and Intermediate Amyloid