Új ígéretes megközelítés az Alzheimer-kór kezelésében

Egyes betegségeket, köztük az Alzheimer-kórt is a tudomány mai állása szerint „gyógyszerezhetetlennek” tartanak, mivel a hagyományos kismolekulás készítmények nem képesek interferálni a betegségért felelős fehérjékkel. A Szöuli Egyetem Gyógyszerészeti Karának kutatói azonban egy olyan innovatív megközelítést alkalmaztak, amely specifikusan képes megcélozni és lebontani bizonyos fehérjéket, azaz nem csak interferál velük: nem véletlenül nevezik a módszert célzott proteindegradációnak (TPD, targeted protein degradation). Itt a hangsúly a „célzott” szón van, mivel az American Chemical Society Central Science folyóiratban megjelent cikk eredményei azt bizonyítják, hogy a módszer igen szelektív, ezért mellékhatásoktól mentes.

Régebben is folytak már vizsgálatok proteinbontókkal, ezeknek a célpontjai általában olyan fehérjék voltak, amelyek nehezen kezelhetők gátló készítményekkel, vagy más konvencionális terápiával. Eleinte ezek a proteinbontók ígéretesnek bizonyultak, csakhogy a dolgok ott kezdtek el bonyolulttá válni, amikor a célzott fehérjék szintézisüket követően még egy poszttranszlációs módosuláson is átestek. Ilyenkor ez a módszer eddig még mindig kudarcot vallott.

Az egyik olyan fehérje, amelynek a lebontása igencsak kívánatos volna, a számos szignalizációs folyamatban részt vevő p38 fehérje – ez a protein fontos szerepet játszik például az Alzheimer-kór kialakulásában is. Korábban is volt erre próbálkozás, olyannyira, hogy egy hatóanyag fázis II. klinikai vizsgálatig jutott, ám hatásossága korlátozott volt, a mellékhatások pedig jelentősnek bizonyultak.

Számos fehérjéhez hasonlóan azonban a p38 is poszttranszlációs módosuláson megy keresztül, többek között foszforiláción, melynek eredményeként p-p38 keletkezik. Ebben a lépésben egy foszfátcsoport kötődik a fehérjéhez, ami egyrészt aktiválja a fehérjét, másrészt annak alakja, térszerkezete is megváltozik. Itt jön képbe a koreai kutatók új ötlete, mivel új megközelítésük szerint nem a p38, hanem a p-p38, azaz a foszforilált forma lehet egy fehérjebontó molekula ideális célpontja. Ezért Nam-Jung Kim, Kjung-Szu Inn, Jong Kil Lee és munkatársaik több év alatt számos kísérletet végeztek egy ilyen fehérjebontó kismolekulás hatóanyag (protein degrader) fejlesztésére.

Úgy tűnik, erőfeszítéseiket siker koronázta, mivel sok próbálkozást követően kifejlesztettek egy PRZ-18002 kódnevű molekulát, amelynek legfőbb előnye, hogy bámulatos szelektivitással képes lebontani a p-p38-at, miközben sem a hasonló fehérjéket, sem pedig az inaktív formájú fehérjét nem bontja. Erre a kutatók külön vizsgálatokat végeztek: a p38-hoz igen hasonló 96 különböző protein-kinázon tesztelték a hatóanyagot, ám a PRZ-18002 szelektivitása továbbra is fennmaradt. A szert a kutatók állati modellszervezetekben is kipróbálták: Alzheimer-kórt modellező egerek agyába juttatva a készítményt azt tapasztalták, hogy a hatóanyag downregulálta a p38 útvonalat, javította az egerek kognitív képességeit (például a térbeli tájékozódást), ezen kívül pedig a patológiás elváltozásokban is javulás következett be: csökkent a béta-amiloid plakkok mennyisége.

A kutatók szerint a PRZ-18002 vagy a molekula későbbi, finomhangolt változatai valamikor a jövőben ígéretes kezelési lehetőséget jelenthetnek majd az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknek is, de itt többről van szó, mivel a módszer minden olyan betegeségben alkalmazható, amelyek patogenezisében vagy progressziójában módosult fehérjék vesznek részt.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Degrading modified proteins could treat Alzheimer's, other 'undruggable' diseases

Seung Hwan Son et al, Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease, ACS Central Science (2023).