A donanemab Alzheimer-kórban lassítja a funkcióvesztést

Az Indianapolis (Indiana, USA) székhelyű Eli Lilly május 3-án hozta nyilvánosságra a fázis III. TRAILBLAZER-ALZ 2 klinikai vizsgálat eredményeit, amelyek szerint a donanemab hatóanyag statisztikailag szignifikáns mértékben lassította Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív funkcióvesztését. Az integrált Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) skálán elért pontszámok szerint a vizsgálatban sikerült elérni az elsődleges végpontot, ami a kiindulástól a kezelés 18. hónapjáig regisztrálható kognitív funkcióvesztés mértékének változása volt a kontrollhoz képest. Az iADRS kombinált skála pontszámai a gondolkodási képesség és a napi tevékenység elvégzéséhez szükséges kognitív funkciók változását mérik, mint például a pénzügyek intézése, autóvezetés, hobbik vagy az aktuális eseményekről, témákról történő beszélgetésre való képesség. A vizsgálatban az összes kognitív és funkcionális hanyatlást mérő másodlagos végpontot is sikerült elérni, erős statisztikai szignifikanciaszint mellett. A klinikai vizsgálat kedvező eredményeire alapozva az Eli Lilly folytatja a különböző gyógyszer-engedélyeztetési hatóságoknál az engedélyezési kérelmek beadását, a pénzügyi értelemben legjelentősebb piacnak számító Egyesült Államokban például már ebben a negyedévben, azaz június végéig be fogja nyújtani az engedélyezési kérelmet az FDA részére.

A TRAILBLAZER-ALZ 2 klinikai vizsgálatról (NCT03367403) korábbi cikkeinkben részletesen beszámoltunk (Kísérleti szer hatásossága korai Alzheimer-kórban), ahogy a donanemab hatóanyagról is írtunk már egy összefoglalót (A harmadik Alzheimer-antitest gyógyszerjelölt). A mostani cikkben ezért inkább arra összpontosítunk, mit jelentenek a jelenlegi eredmények egyrészt önmagunkban, másrészt a többi, már engedélyezett hatóanyag (főleg a lekanemab) hatásosságának és biztonságosságának tükrében.

A fázis III. TRAILBLAZER-ALZ 2 klinikai vizsgálat május elején nyilvánosságra hozott eredményei 1182 beteg adatain alapulnak. Ezeknél a betegeknél a képalkotó vizsgálatok már közepes mértékű tau-kötegeket mutattak ki, és a betegeknél már megjelentek az Alzheimer-kór klinikai tünetei, ami azt jelenti, hogy a lekanemabbal végzett vizsgálathoz képest ezek a betegek már későbbi stádiumban voltak (az Eisai vizsgálatában korai Alzheimer-kórban szenvedő betegek vettek részt, akiknél enyhe kognitív funkcióvesztés volt észlelhető). Az elsődleges végpontként használt integrált Alzheimer-kór értékelő skála, az iADR (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale) igazából két, a betegség nyomon követésében elterjedten használt skálát integrál a betegség progressziójának és a kezelés hatásosságának megállapítása céljából. Az ezen a skálán mért pontszámok szerint a vizsgált betegpopuláció kognitív funkcióvesztése 35%-kal volt lassabb, mint a kontroll populációjé. Az egyik másodlagos végpont a szintén kognitív funkcióvesztést mérő Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes, azaz a CDR-SB volt, amelyen a donanemab 36%-os lassulást ért el. Ez azért fontos, mert a lekanemabbal végzett CLARITY klinikai vizsgálatban is pontosan ezt a skálát használták, ahol az Eisai és a Biogen közös hatóanyaga 27%-os lassulást ért el. Egy másik másodlagos végpont azt is kimutatta, hogy a donanemabot egy éven át kapó betegek 47%-ánál nem következett be újabb kognitív funkcióvesztés, szemben a placebót kapó betegcsoportnál mért 29%-kal. Ezen felül a donanemabot nem kell örökké alkalmazni, mivel az elsődleges végpont vagy a teljes, 18 hónapos vizsgálati időszakra, vagy a plakkok feltisztulásáig eltelt vizsgálati időszakra vonatkozott, és a betegek több mint felénél (52%-ánál) a plakkok már 12 hónapos alkalmazást követően, 72%-uknál pedig a 18 hónapos vizsgálati időszak végére felszívódtak. A TRAILBLAZER ALZ-2 további jelentős eredményei közé tartozik, hogy a betegpopulációban a napi tevékenységek elvégzéséhez szükséges kognitív funkciók hanyatlási üteme 40%-os lassulást mutatott, míg a placebóhoz képest a betegség következő stádiumára történő progresszió valószínűsége 39%-kal csökkent. Ezek a másodlagos végpontok bizonyítják az FDA szerint a donanemab alkalmazásának klinikai előnyeit, ami azért fontos, mert az Alzheimer-kór kezelésében elsőként engedélyezett Aduhelm (adukanumab) esetében a hatóság ilyen adatokat még nem kért, megelégedett azzal, hogy a képalkotó vizsgálatokon a plakkok mennyisége csökkent, és ezt a szer hatásosságaként értelmezte. Ezt követően a Biogen és az Eisai szere, a lekanemab (lecanemab) hatóanyagú Leqembi ugyanerre való hivatkozással kapott gyorsított engedélyezést (accelerated approval), így már a piacon lehet a donanemabbal ellentétben, amelynek a gyorsított engedélyezését nem hagyta jóvá az amerikai hatóság. Ez a döntés meglehetősen ellentmondásos volt, viszont a Lilly is úgy kommunikált, hogy a gyorsaság helyett inkább törekszik arra, hogy további eredményekkel támassza alá a klinikai előnyöket és a hatásosságot. Az ezeket mérő, bizonyító másodlagos végpontok már a TRAILBLAZER-ALZ 2 klinikai vizsgálat elején is rögzítésre kerültek, de tavaly még nem állt rendelkezésre elegendően hosszú adatsor a statisztikai bizonyító erőhöz.

Mellékhatások és biztonságosság - ARIA

A mostani vizsgálati eredmények nagy lökést adnak az amiloid-hipotézis helytállóságának elismerésében, ám a plakkokat feltisztító antitesteknél mindig nagy figyelem kíséri az amiloid-asszociált képalkotási rendellenességek (ARIA, amyloid-related imaging abnormalities) kérdését. Működési elvükből, hatásmechanizmusokból adódóan ugyanis az ebbe a gyógyszerosztályba tartozó szerek mikrovérzéseket (ARIA-H) és duzzanatokat (ARIA-E) okozhatnak az agyban - ilyeneket eddig mindhárom hatóanyag esetében észleltek. A TRAILBLAZER-ALZ 2 vizsgálatban eddig két ARIA-asszociált halálesetről számoltak be, és a Lilly most adott hírt egy harmadikról, amely súlyos ARIA bekövetkezésének volt tulajdonítható. A Lilly szerint ARIA-E a kezelt betegek 24%-ánál fordult elő, 6,1%-ban aszimptomatikus jelleggel. Az ARIA-H előfordulási aránya 31,4% volt a donanemab karon, és 13,6% a kontroll karon. A Lilly közlése szerint ezek az ARIA esetek többségükben enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és megfelelő kezeléssel stabilizálódtak, súlyos ARIA a kezelt karon csak a betegek 1,6%-ánál fordult elő, beleértve a három halálesetet is. A Lilly és az Eisai is egyetért abban, hogy ez egy olyan mértékű kockázat, amelyet a betegeknek az amiloid-feltisztító terápiák esetében el kell fogadniuk. A döntést természetesen alapos konzultációt, felvilágosítást követően kell majd meghozniuk, ahol a kockázatokról részletes tájékoztatást kapnak a kezelést végző orvosuktól.

A Leqembi (lekanemab) és a donanemab hatásosságát egyelőre nagyon nehéz lenne összehasonlítani (fej-fej melletti, head-to-head összehasonlítást még nem végeztek), de a donanemab számára kedvező, hogy mindössze havi egy infúzióval adagolható, míg a lekanemabot havonta kétszer kell infúzióval beadni. A másik, szintén nehezen összehasonlítható szempont, hogy melyik szert meddig kell alkalmazni. A TRAILBLAZER-ALZ 2 klinikai vizsgálatban a donanemabot a plakkok feltisztulásáig, vagy 18 hónapig adagolták. A betegeket akkor nyilvánították pozitívnak, ha az akkumuláció elérte a 100 centiloidos határértéket, míg a feltisztulást 24 centiloidnál állapították meg. A plakkok általában évente 3-4 centiloid ütemben akkumulálódnak, vagyis tipikusan legalább 10-20 év alatt rakódnak le olyan mennyiségben, hogy az már kognitív zavarokat okozzon. Ez azt jelenti, hogy a donanemab a mért adatok alapján akár több évtizednyi lerakódást képes eltávolítani az agyból. Bár a Lilly kezében még nyilvánvalóan nincsenek hosszú vizsgálati időszakra vonatkozó adatok, még javában folynak a kiterjesztett időtartamú vizsgálatok, a Lillynél nem zárják ki, hogy a kezelést követően legalább 3-4 évnek is el kell majd telnie ahhoz, hogy ismét annyit rosszabbodhasson a beteg állapota, hogy a terápiát meg kelljen ismételni.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Lilly's hotly anticipated Alzheimer's data set a new high score in slowing cognitive decline

Lilly's Alzheimer's win looks like a runaway, but data are more comparable to Leqembi on a deeper dive, analysts say

Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease

A Study of Donanemab (LY3002813) in Participants With Early Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2)