Noninvazív audiovizuális terápiás eszköz az Alzheimer-kór kezelésében

A Cognito Therapeutics január 12-én áttörést jelentő orvosi eszköz (Breakthrough Device Designation) minősítést kapott az FDA-től GammaSense Stimulation System nevű audiovizuális jeleket kibocsátó készülékére. Ez a minősítés jelentősen felgyorsíthatja a termék fejlesztését és engedélyezését is. A fejlesztési fázisban levő termék az Emory Alzheimer’s Disease Research Center és a Georgia Institute of Technology közreműködésével tesztelt Flicker, mely leginkább egy napszemüvegre hasonlít, használata kényelmes és nem bonyolult, hiszen mindössze naponta 60 percig kell folyamatosan viselni, tehát egy kezelés egy óráig tart.

A Flicker névre keresztelt eszköz, mely lényegesen több, mint egy sí- vagy napszemüveg. A 40Hz-en villogó fényt a lencséken belül elhelyezett LED-ek biztosítják, a képen a fehér vezetékek pedig a fülbe helyezett, szintén 40Hz-es hanghullámokat kibocsátó audioeszközhöz csatlakoznak.

A Flicker a GammaSense Stimulation System által kibocsátott gamma frekvenciás audiovizuális jeleket közvetíti a betegek szemébe és fülébe, ami egyrészt egy 40Hz-en villogó fényt jelent (azaz másodpercenként 40-szer ki-bekapcsoló, vibráló fényt), másrészt pedig egy 40Hz frekvencián szóló hangot, ami a basszus tartomány legalsó részébe esik. A fényjelenség leginkább egy stroboszkóphoz hasonlítható, de annál sokkal gyorsabb, frekvenciája miatt az oszcilláció szemmel nem követhető. Az együttesen alkalmazott audiovizuális ingerek célja, hogy az audio és a vizuális cortex rétegben stimulálja a természetes agyműködés során kibocsátott 40Hz-es gamma frekvenciájú hullámokat, amely az agyterületek együttműködésének, így az információ feldolgozásának „közös frekvenciájú hulláma”.

Az agy gamma-aktivitásáról

A 30 Hz feletti EEG hullámokra Jasper és Andrews 1938-ban vezette be a gamma (vagy gamma tartomány) elnevezést, bár sokáig ezeket mindenki a béta sáv magas frekvenciás részeként említette, és a terület vizsgálata a kutatásokban háttérbe szorult, nem kis részben a rendelkezésre álló műszerezettség színvonala miatt. Ez az időszak egészen az 1980-as évek végéig tartott, amikor is a gamma aktivitás kutatása hirtelen lendületet vett annak kapcsán, hogy Singer és munkatársai az úgynevezett „binding-probléma” (összekapcsolási probléma) lehetséges megoldását látták benne. A binding-probléma tulajdonképpen az információ integrációjának kérdése, azaz hogy a külvilág „dolgainak” az érzőrendszerben párhuzamosan feldolgozott vonásai hogyan állnak össze egységes észleletté. Mindennapi életünkben az észlelés során számos inger ér bennünket, melyeket nem különálló jellegzetességek, azaz például piros, sima, kerek, illatos formájában élünk meg, hanem egységes észleletként, egy szép érett piros almaként. A kognitív idegtudomány egyik legvitatottabb kérdése napjainkban az, hogy a szenzoros információ a feldolgozás során milyen módon szerveződik a környezetet leképező egységes reprezentációvá. Singer és Gray teóriája szerint a térben szétszórtan elhelyezkedő kérgi sejtekben megjelenő szinkron gamma oszcilláció teszi lehetővé az észlelések egységes percepcióját.

Egy forradalmi ötlet keletkezése és megvalósítása

A taiwani születésű Li-Huei Tsai pályaválasztásának irányát személyes érintettsége szabta meg. Már kislány korától kezdve nagymamája nevelte, akinek egyszer egy parkban sétálva, még gyermekként azt javasolta, hogy menjenek haza. Ám a nagymamája ennyit mondott: „Haza? Az meg hol van?” Kiderült, hogy Tsai nagymamája Alzheimer-kórban szenved, és nemhogy gyógyszer, de megfelelő kezelés sincs a demenciának erre a típusára. Felnőve Tsai saját neurológiai laboratóriumot vezetett Bostonban az MIT-n, ahol kifejezetten a neurodegeneratív betegségek pathofiziológiájával foglalkozott. Először azt kívánta tisztázni, hogy az agy sejtjei hogyan kommunikálnak egymással. A sok milliárd neuron együttműködése összehangolt pulzálás, ritmikus kisülések során történik, melyek az EEG készülékeken agyhullámok formájában jelennek meg. Amikor az agy információt dolgoz fel, vagy egy emléket eltárol a memóriába, gamma-hullámok láthatók, amelyek az egészséges agyban 40Hz körüli frekvencián jelentkeznek. Tsai és társai azonban azt figyelték meg, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a hullámok intenzitása egyre gyengül, az agy nem tud megfelelően funkcionálni, az agyterületek koordinációja nehézkessé, akadályozottá válik, idővel pedig sejtpusztulás következik be. Ekkor Tsai és egyik munkatársa, Hannah Iaccarino felvetette a következő ötletet: „Ha a gamma frekvencia nem működik a betegekben, mi lenne, ha megpróbálnánk megjavítani?” Egy 1989-ben megjelent, német szerzők által jegyzett Nature cikk arról számolt be, hogy villogó fénnyel meg lehet változtatni macskák agyhullámait. Kissé hihetetlennek tűntek az eredmények, ezért egerekkel megismételték a kísérletet. Hipotézisük a következő volt: ha Alzheimer-kóros (génmódosított) egereket 40Hz-en villogó fénnyel világítanak meg, ezzel növelni lehet agyuk gamma oszcillációját, ami minimalizálhatja a betegség hatásait. Elsőre ez még abszurdabb elképzelésnek tűnt, mint a német vizsgálat eredményei, ám pár napos, napi egy órás megvilágítást követően az egerek agyában számottevően csökkenni kezdett a kóros lerakódásokat okozó fehérje, az amiloid-béta mennyisége. Ezt a vizsgálatot rengetegszer megismételték, mert az eredmények először túl szépnek látszottak ahhoz, hogy mindez igaz legyen. Majd az egereket és a beteg kontrollokat labirintus-teszteknek vetették alá, ahol navigálniuk kellett, illetve új tárgyakra kellett emlékezniük. Az eredmények itt is igazolták a kezelés hatásosságát.

Li-Huei Tsai és Ed Boyden, a Cogntio Therapeutics alapítói, mindketten a Massachusetts Institute of Technology korábbi oktatói (Forrás:

Tsai 2016-ban Emery Brown és Ed Boyden kutatókkal együttműködve ezt a gyógyszeripari vállalatokétól teljesen eltérő megközelítést, terápiás formát GENUS-nak nevezte el (a „Gamma ENtrainment Using Sensory stimuli” rövidítéséből). A Nature 2016 decemberében közölte cikküket (Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia), melyben arról számoltak be, hogy mivel az Alzheimer-kórban szenvedő egér modellszervezetek agyában a 40Hz-es úgynevezett gamma-frekvencia erőssége és szinkronicitása jelentősen gyengébbnek mutatkozott az egészséges kontrollhoz képest, ezt azonos frekvenciájú látható, villódzó fénnyel próbálták meg mesterségesen pótolni, és jelentős eredményeket értek el. A noninvazív beavatkozás hatására a vizuális cortexben az amiloid-béta plakkok mennyisége csökkent, részint képződésük üteme lelassult, részint pedig az agy belső immunrendszere, a mikroglia is stimulust kapott a plakkok eltakarítására. A Cell folyóiratban 2019-ben megjelent cikkükben (Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition) pedig azt igazolták, hogy egereknél nem csak a fény-, hanem a 40Hz-es hanghullámok is hatásosak, javítják a hippocampus funkcióit, stimulálják a mikrogliát, kombinált fény- és hangterápia alkalmazásával pedig elősegíthető a mikroglia klaszterek megjelenése a plakkok körül, valamint a neocortexben is javul a plakkok miatt bekövetkezett patológiás állapot. Még mindig 2019-ben a Neuron-ban közölt újabb cikkükben  (Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection), azt írták le, hogy a hosszabb időtávon alkalmazott GENUS fényterápia képes megvédeni az idegsejteket a neurodegenerációtól, azaz protektív hatású. Mindkét 2019-es cikk rögzítette, hogy a kezelések a memóriát és a kognitív teljesítményt megőrző, protektív hatásúak voltak. Az állati modellszervezeteken tett megfigyelések embereken történő vizsgálata érdekében Tsai és Boyden meglapította a Cognitive Therapeutics start-up céget, amely azóta már három noninvazív, kis betegszámú, alacsony kockázatú klinikai vizsgálatra kapott engedélyt (Overture [NCT03556280], Etude [NCT03661034] és Flicker [NCT03543878] klinikai vizsgálatok), ez a vizsgálati folyamat kaphat nagyobb lökést a mostani FDA-minősítés elnyerésével. A vállalat azt is vizsgálja, hogy az eljárás más olyan betegségek esetében is használható-e, amelyeknél a gamma aktivitás fontos szerepet játszhat (például Parkinson-kór, amiotrófiás laterálszklerózis), illetve mérnökökkel, formatervezőkkel együttműködve folyamatosan keresik azokat a módozatokat, eszközöket, amelyek segítségével a stimulusok a legkényelmesebb és leghatásosabb módon közvetíthetők a betegek felé. 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Cognito Therapeutics nets FDA breakthrough label for light, sound therapy for Alzheimer's disease

Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition

Cognito Therapeutics Receives FDA Breakthrough Device Designation for Next-Generation Digital Therapeutic in Alzheimer’s Disease

Disease-Modifying Digital Therapeutics for Neurodegenerative Diseases

Cognito Clinical Studies

Multi-Center Study of Sensory Stimulation to Improve Brain Function (Overture)

Study of Tolerability, Safety and Efficacy of Sensory Stimulation at Multiple Dose Levels to Improve Brain Function (Etude Study)

Stimulating Neural Activity to Improve Blood Flow and Reduce Amyloid: Path to Clinical Trials (FLICKER)

Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia

The Picower Institute – For learning and memory – Innovation and inventions - GENUS

Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition

Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection

Akusztikus eseményhez-kötött potenciál és gamma aktivitás viselkedésfüggő változása macska hallókérgén – Dr. Lakatos Péter, PhD értekezés, MTA Pszichológia Kutatóintézet, Pszichofiziológiai Osztály 2005.