Az Alzheimer-kór progressziójának nemi különbségei

A Nature Communications folyóiratban május 13-án jelent meg a Baylor College of Medicine és a Texas Children’s Hospital keretein belül működő Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) kutatóinak közös cikke, amelyben olyan nemspecifikus géneket és molekuláris élettani útvonalakat azonosítottak, amelyek magyarázattal szolgálhatnak az Alzheimer-kór progressziójában megfigyelhető nemek közötti különbségekre. A mesterséges intelligencia felhasználásával folytatott programban a kutatócsoport arra kereste a választ, mi lehet az oka annak, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő nőknél sokkal gyorsabban következik be a kognitív hanyatlás és egyes agyterületek elhalása, mint a férfiaknál, míg a férfiaknál sokkal magasabb a betegség következtében bekövetkező mortalitás.

A válaszok keresése során a kutatók egy egyedi, gépi tanulást (machine learning) használó szoftvert fejlesztettek ki, amely egy új prediktív metrikát alkalmazott. Ezt a metrikát evolúciós hatás (EA; evolutionary action) névre keresztelték el, és azt pontozza, hogy a betegek genommintáinak elemzése során az egyes génváltozatok között nemi alapon milyen különbségek figyelhetők meg az Alzheimer-kór progressziójában. Az EAML (Evolutionary Action Machine Learning) szoftver kilenc gépi tanulásos algoritmust alkalmaz olyan, nemenként eltérő génvariánsok funkcionális hatásának elemzésére, amelyek befolyásolják a keletkező fehérje szerkezetét és funkcióját, és az evolúciós hatás (EA) pontszám segítségével képes megbecsüli a biológiai folyamatokra gyakorolt káros hatásukat.

A kutatócsoport az EAML segítségével 2729 Alzheimer-kóros beteg és 2441 kontroll személy kódoló variánsait elemezte, és 98 olyan gént azonosított, amelyek összefüggésbe hozhatók a betegséggel. Ezek között több olyan gén is volt, amelyekről ismert, hogy jelentős szerepet játszanak az Alzheimer-kór patofiziológiájában. Ez alátámasztotta a gépi tanulásos megközelítés és az EA-ban megtestesülő filogenetikai evolúciós információ kombinálásának hatásosságát a betegséghez kapcsolódó gének és fiziológiai útvonalak azonosításában. Azt is kimutatták, hogy ezek a gének funkcionális kapcsolatokat hoztak létre, és felfedezték, hogy kórosan expresszálódnak az Alzheimer-kóros betegek agyában. Az EAML alkalmazásával azonosított útvonalak a neuroinflammáció, valamint a mikroglia és az asztrociták funkcióival asszociálható útvonalak voltak, ami összhangban volt az Alzheimer-kórról eddig alkotott elképzelésekkel.

Ezt követően a kutatók a 98 EAML által azonosított gén homológjait tesztelték az Alzheimer-kór két gyümölcslégy-modelljének segítségével. Megállapították, hogy 36 gén modulálja a tau által kiváltott, és 29 gén modulálja az Aβ42 által kiváltott neurodegenerációt, viszont ezek között 9 olyan gént is találtak, amelyek képesek voltak javítani mind a tau, mind az Aβ42 okozta neurodegenerációt. Ez jelentős eredmény, mivel rámutat a géneknek a célzott kezelésében rejlő potenciális terápiás lehetőségre.

Mivel azonban a vizsgálat célja az volt, hogy az Alzheimer-kór progressziójának nemi különbségeit sikerüljön feltárni, a következőkben az EAML-elemzést külön alkalmazták a férfi és a női betegekre. A férfiaknál összesen 157, míg a nőknél 127 Alzheimer-kórral asszociálható gént találtak. Az összevont betegcsoport eredményeivel szemben a nemek szerint elkülönített vizsgálatban azonosított gének szorosabb kapcsolatban álltak a már ismert AD GWAS génekkel (genome-wide association studies; ezekben a vizsgálatokban a teljes genomot vizsgálták át a betegséggel kapcsolatba hozható gének után kutatva). Ez azt sugallja, hogy a nemenként elkülönített elemzés növeli az Alzheimer-kórral összefüggő gének azonosításának érzékenységét és javítja a betegségkockázat meghatározásának prediktív erejét.

A további vizsgálatok során a kutatók azt is felfedezték, hogy bizonyos biológiai útvonalak az egyik nem esetében jelentősebb hatással lehetnek az Alzheimer-kór kialakulására, mint a másiknál. Az EAML által a nőkre jellemzőnek talált útvonalról például kiderült, hogy részt vesz a sejtciklus szabályozásával és a DNS minőségének megőrzésével kapcsolatos funkciókban. "Izgatottak voltunk, hogy találtunk egy olyan géncsoportot, amely neuroprotektív hatású volt a nőknél, és amely a BRCA1-hez kapcsolódott, azaz egy olyan génhez, amely az emlőrákkal való kapcsolatáról ismert. Ezek az eredmények potenciális biológiai kapcsolatra utalnak az Alzheimer-kór és a mellrák között, vagyis két olyan betegség között, amely gyakrabban fordul elő nőknél, mint férfiaknál" - nyilatkozott Dr. Ismael Al-Ramahi, a cikk egyik fő szerzője. Ezek az eredmények fontos következményekkel járhatnak a terápiás stratégiák kidolgozásában és az Alzheimer-kórral kapcsolatos, nemek szerint differenciált klinikai vizsgálatok megtervezésében.

Dr. Juan Botas, a Baylor Egyetem molekuláris és humán genetikai tanszékének professzora szerint “a vizsgálatban alkalmazott innovatív megközelítés forradalmasíthatja az Alzheimer-kórhoz hasonlóan összetett betegségek megértését, és a jövőben elősegítheti az egyén genetikai adottságaihoz igazított, személyre szabott kezelések kifejlesztését.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Functional variants identify sex-specific genes and pathways in Alzheimer’s Disease

Machine-learning program reveals genes responsible for sex-specific differences in Alzheimer's disease progression

Irodalmi hivatkozás:

Thomas Bourquard et al, Functional variants identify sex-specific genes and pathways in Alzheimer's Disease, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38374-z