A donanemab fázis 3. vizsgálatának eredményei

Az Alzheimer's Association 2023-as nemzetközi konferenciáján (AAIC) bemutatott és a Journal of the American Medical Association című folyóiratban július 17-én online megjelent cikk szerint ez az antiamiloid-gyógyszer kifejezetten lassítja a betegséget és jelentős előnyöket biztosít a betegek számára.

Teljesültek az elsődleges és másodlagos végpontok

A TRAILBLAZER-ALZ 2 vizsgálatba 1736 olyan enyhe kognitív károsodásban (MCI) vagy enyhe demenciában szenvedő beteget vontak be, akiknél a pozitronemissziós tomográfia (PET) amiloid és tau patológiára utaló jeleket mutatott. A résztvevők átlagéletkora 73 év volt, és túlnyomórészt a fehérbőrű lakosságból kerültek ki. A betegek véletlenszerűen kaptak placebót vagy donanemabot (Eli Lilly) - a β-amiloid oldhatatlan, módosított, N-terminális, csonka formája elleni monoklonális immunglobulin G1 antitestet. A donanemabot 4 hetente intravénásan adták be legfeljebb 72 héten keresztül az első három injekció 700 mg hatóanyagot tartalmazott, az ezt követő dózisok 1400 mg-osak voltak.  

A kutatók az Alzheimer-kór progressziójának biomarkere, a tau mennyisége alapján a betegeket egy alacsony/közepes tau-csoportba és egy kombinált tau-csoportba (alacsony/közepes és magas tau) sorolták. Az elsődleges végpont a kiindulási értéktől 76 hétig tartó időszakban bekövetkezett változás volt a kogníciót és a mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységeket mérő integrált Alzheimer-kór értékelő skálán (iADRS).

Az alacsony/közepes tau-szinttel rendelkezők csoportjában az iADRS-pontszám legkisebb négyzetek szerinti átlagának (LSM) változása -6,02 (95% CI, -7,01-5,03) volt a donanemab-csoportban és -9,27 (95% CI, -10,23-8,31) a placebocsoportban (különbség 3,25; 95% CI, 1,88-4,62; P<0,001), ami a betegség progressziójának 35,1%-os lassulását jelenti.

A kombinált (tau) populációban az iADRS LSM változása -10,19 (95% CI, -11,22 - -9,16) volt a donanemab csoportban és -13,11 (95% CI, -14,10 - -12,13) a placebo csoportban (különbség, 2,92; 95% CI, 1,51 - 4,33; P<0,001), ami a betegség progressziójának 22,3%-os lassulását jelenti.

A vizsgálat a kognitív és funkcionális hanyatlás mérése tekintetében is teljesítette az összes másodlagos végpontot, beleértve a Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) értékelést, amely 18 hónap alatt 36%-os hanyatlás lassulást mutatott (P<0,0001).

A szerzők megjegyezték, hogy az e skálák változásai klinikailag értelmezhetőek voltak (a klinikai progresszió >20%-os lassulásának tekintve) mind az alacsony/közepes tau értékekkel rendelkezők, mind a kombinált populáció esetében.

Nagyobb előny alacsonyabb taukoncentráció esetén

Az alacsony/közepes tau-mennyiséggel rendelkező betegeknél általában nagyobb mértékű volt a jótékony hatás, mint a teljes betegpopulációban, ami arra utal, hogy nagyobb előnyökkel jár, ha az amiloid-csökkentő terápiákat a betegség korábbi stádiumában kezdik, jegyzik meg a kutatók.

A klinikai relevancia további alátámasztását jelentette a betegség progressziójának 38,6%-os kockázatcsökkenése, a Clinical Dementia Rating Global Score (CDR-G) alapján mérve. Ezenkívül az aktív hatóanyaggal kezelt résztvevők mindennapi életvitelhez szükséges tevékenységei is kevésbé romlottak, amit az Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living Inventory) 40%-kal kisebb visszaesése (P<0,0001) jelzett.

A donanemab szignifikánsan csökkentette az agyi amiloid plakkok mennyiségét: a résztvevők 80%-a (alacsony/közepes tau-tartalmú populáció) és 76%-a (kombinált populáció) ért el amiloidtisztulást a vizsgálat 76 héte alatt. A kezelési hatás azután is folytatódott, hogy a betegek placebóra váltottak, ezt a 6 vagy 12 hónap múlva végzett PET-vizsgálat igazolta. A gyógyszer hatása hasonló volt a férfiak és a nők körében, de a fiatalabb betegek körében volt kifejezettebb volt: a 75 évnél fiatalabbaknál 48%-os lassulás volt tapasztalható az iADRS-en és 45%-os lassulás a CDR-SB-nél.

Biztonsági kérdések

A gyógyszerrel kapcsolatban azonban felmerülnek biztonsági aggályok. Az amiloiddal kapcsolatos képalkotási rendellenességek (ARIA) a kezelt csoport 36,8%-ánál fordultak elő, szemben a placebocsoport 14,9%-ával, és az APOE ε4 homozigóta és a gyógyszert kapó betegek 40,6%-ánál. Mikrovérzés 26,8%-ban fordult elő a donanemab-csoportban, szemben a placebocsoport 12,5%-ával.

Az ARIA esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és megfelelő kezeléssel megszűnt vagy stabilizálódott. Három halálesetről azonban megállapították, hogy gyógyszerrel kapcsolatos volt azok között a résztvevők között, akiknél súlyos ARIA vagy agyvérzés és duzzanat alakult ki.

A vizsgálat fontos korlátja volt, hogy elsősorban fehér bőrű betegeket vontak be (91,5%), ami csökkenti a más populációkra történő általánosíthatóságot és a bevonási korhatár 85 év volt, ami egyesek szerint nem képviseli megfelelően az idősebbeket. A 18 hónapos kezelési ablak korlátozza a donanemab előnyeinek és mellékhatásainak hosszú távú megértését.

Az Eli Lilly benyújtotta az engedélykérelmet az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalhoz (FDA), aminek elnyerése esetén a donanemab lesz a harmadik engedélyezett antiamiloid monoklonális antitest az aducanumab (Aduhelm) és a lecanemab (Leqembi) után.

Az amerikai Alzheimer's Association diagnosztikai és terápiás hálózata (ALZ-NET) követni fogja az FDA által jóváhagyott új Alzheimer-terápiák teljesítményét "a való élet körülményei között".

Forrás:

Sims JR, Zimmer JA, Evans CD et al.  , PhD1; et al for the TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators: Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239