Új megközelítés a progresszív szupranukleáris parézis kezelésében
A progresszív szupranukleáris parézis kezelésének új kettős megközelítése, az RNS-alapú tau-gátlás akár Alzheimer-kórban is használható terápiás módszer lehet.
Június 24-én jelent meg az Acta Neuropathologica folyóiratban a University of Toronto kutatóinak cikke, amelyben a szerzők egy kettős hatásmechanizmusú terápiás megközelítést ismertetnek a ritka neurodegeneratív betegség, a progresszív szupranukleáris parézis (PSP) kezelésében.
A progresszív szupranukleáris parézis (PSP) egy ritka neurodegeneratív betegség, melyet gyakran tévesen Parkinson-kórként diagnosztizálnak, mivel a tünetei hasonlóak. Ritka előfordulása miatt a PSP jobbára ismeretlen a nagyközönség számára. A betegség egyensúly-, mozgás-, látás-, beszéd- és nyelési problémákat okoz. A PSP-t nevezik még progresszív szupranukleáris bénulásnak, progresszív szupranukleáris ophtalmoplegiának, Steele-Richardson-Olszewski-szindrómának vagy Steele-Richardson-Olszewski-betegségnek is. Ritka kórkép, becslések szerint 100 000 főből 3-6 embert érint, bár valószínűleg vannak olyan betegek is, akik valamilyen más, téves diagnózist kaptak, mivel a kezdeti stádiumban könnyen összetéveszthető a betegség a Parkinson-kórral vagy az Alzheimer-kórral. A PSP bizonyos génváltozásokhoz köthető, de ezek a genetikai hibák nem öröklődőek, így a PSP-beteg családtagjainál nagyon alacsony a betegség kockázata. A PSP tünetei általában 60 éves kor körül jelentkeznek, és a betegek többsége férfi.
A mostani tanulmány azt sugallja, hogy a betegség kialakulásának két kulcsfontosságú mechanizmusát célzó, kétirányú megközelítés hatékonyabb lehet a jelenlegi módszereknél.
"Ez a tanulmány egy új módszertan segítségével kimutatta, hogy a gliasejtek - a támasztó- és tápláló agyszövetek - maguk is képesek tau fehérjét termelni és megbetegedni anélkül, hogy az idegsejtekből felvennék a taut. Ezért a gliasejtek sokkal fontosabbak a betegségek patogenezisében, mint azt korábban feltételezték" - mondta Kovács Gábor, a Tanz Center kutatója, a Temerini Orvostudományi Kar laboratóriumi orvostudományi és patobiológiai tanszékének professzora. "Eredményeink arra is rávilágítanak, hogy a tau RNS-expressziója, így a tau termelése végig fennmarad a betegség során, és folyamatos tau-ellátást biztosít, amit a terápiafejlesztés során szem előtt kell tartani."
Az olyan neurodegeneratív betegségek, mint a PSP és az Alzheimer-kór egyik leggyakoribb jellemzője, hogy a neuronokban és az azokat támogató sejtekben felhalmozódik a rossz térszerkezetű, összekötegelődött tau-fehérje, ami károsítja ezen sejtek működését. A kutatók régóta vitatják, hogy mely agysejtek expresszálják a tau fehérjét kódoló MAPT gént. Évtizedek óta az a nézet uralkodik, hogy a neuronok expresszálják a MAPT RNS-t, a gliasejtek viszont nem. A neuropatológusok korábban már megfigyelték ugyan, hogy a gliasejtek tau aggregátumokat tartalmaznak, de nem volt szilárd bizonyíték arra, hogy honnan származik.
A kutatócsoport három PSP-ben szenvedő és három nem PSP-s beteg agyszövetének mintáit vizsgálta meg. Azzal, hogy a kutatók hozzáférhettek ezekhez a post mortem betegmintákhoz, teljesebb és reálisabb képet kaphattak a különböző agysejttípusok RNS-expressziójáról, mintha állati modelleket vagy sejtkultúrákat használtak volna.
A kutatócsoport egy innovatív technológiát, úgynevezett RNAscope módszert használt az RNS-molekulák mikroszkóp alatti vizualizálására, valamint egyetlensejtmag RNS-szekvenálásra annak érdekében, hogy feltérképezzék az RNS-expressziót egyrészt eltérő agyi régiókban, másrészt az agysejtek különböző típusaiban. A betegminták és az új technológia kombinációja lehetővé tette a kutatók számára, hogy a világon első alkalommal láthatóvá tegyék, hol expresszálódik a MAPT RNS az agyban.
Az egyik legfőbb eredmény, hogy a különböző agyi régiók és agysejtek eltérnek az általuk expresszált MAPT RNS mennyiségében. Kiderült az is, hogy a gliasejtek valóban expresszálják a MAPT RNS-t - ez az első szilárd bizonyíték arra, hogy a MAPT RNS jelen van ezekben a sejtekben. Ez azt jelenti, hogy a gliasejtek nemcsak felveszik az idegsejtek által termelt rossz térszerkezetű tau fehérjét, hanem maguk is előállítják azt.
"Már régóta gyanítottuk ezt, de most sikerült bizonyítékot szereznünk arra, hogy ez valóban így van" - mondja Forrest. "Az, hogy a tau PSP-ben hogyan és miért halmozódik fel a gliasejtekben, nem teljesen világos, de tanulmányunk két útvonalat is leír a tau sejtek átvitelére és az agyban való felhalmozódására, ami izgalmas eredmény."
A tanulmány eredményei azt sugallják, hogy egy kétirányú terápiás megközelítés, azaz mind a rossz térszerkezetű tau fehérje, mind a MAPT RNS expresszió célzott kezelése lehet a legjobb stratégia a PSP és hasonló betegségek kezelésére.
Kovács csapata a továbbiakban hasonló technikákat fog alkalmazni, hogy ugyanezt a kérdést más neurodegeneratív betegségekben is tanulmányozza. Kedvező esetben ez új megközelítéssel szolgálhat például az Alzheimer-kór kezelésében is, mivel ahelyett, hogy kizárólag a tau-kötegek eltávolítására szolgáló terápiás megoldásokban gondolkodnának a fejlesztők, érdemes lehet RNS-alapú terápiák segítségével a normál tau termelődését is csökkenteni.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study suggests two-pronged approach to treatment for neurodegenerative disease
Progresszív szupranukleáris parézis
Irodalmi hivatkozás:
Shelley L. Forrest et al, Cell-specific MAPT gene expression is preserved in neuronal and glial tau cytopathologies in progressive supranuclear palsy, Acta Neuropathologica (2023). DOI: 10.1007/s00401-023-02604-x
