Alzheimer-kór kockázatot növelő mutáció

A GLIA folyóiratban november 15-én jelent meg a Massachusetts Institute of Technology (MIT) kutatóinak cikke, amelyben az agy immunsejtjeiben, a mikrogliában bekövetkező TREM2 R47H/+ mutáció hatásait írták le minden eddiginél pontosabban. A TREM2 R47H/+ mutáció háromszorosára növeli az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát, és a mostani tanulmány célja az volt, hogy tisztázzák szerepét a mikroglia diszfunkciójában.

A mutáns mikroglia erősen hajlamos a gyulladásra, ugyanakkor rosszabbul reagál az idegsejtek sérülésére, és kevésbé képes a káros sejttörmelékeknek, köztük az Alzheimer-kór jellemző patológiás fehérjéjének számító amiloid bétának az eltávolítására. Amikor a vizsgálat során a kutatók a TREM2 mutáns emberi mikrogliát egerek agyába ültették, az egereknél jelentősen csökkent a szinapszisok, vagyis a neuronok közötti kapcsolatok száma, ami a memória és egyéb agyi funkciók károsodást jelzi.

Ez a tanulmány korántsem az első, amely azt a kérdést tette fel, hogy a TREM2 R47H/+ mutáció hogyan járul hozzá az Alzheimer-kór kialakulásához, mégis meglepő új eredményekkel szolgált. A korábbi vizsgálatok eredményei azt sugallták, hogy a mutáció egyszerűen megfosztja a fehérjét a funkciójától, de az új bizonyítékok ennél sokkal mélyebb és árnyaltabb képet rajzolnak ki. Igazak a korábbi megállapítások, mint hogy funkcióvesztés lép fel a törmeléktisztítási képesség és a neuronsérülésekre adott válasz területén, ám a mikroglia más módon viszont túlműködésre utaló jeleket mutat, például a gyulladás és a szinapszisok gyérítése során.

A vizsgálat során a kutatók nem TREM2 R47H/+ mutáns egérmodelleket, hanem humán mikroglia sejtkultúrákat használtak, amihez egy egészséges, 75 éves hölgy által adományozott bőrsejtekből származó őssejtvonalat használtak. Az őssejtek egy részébe ezután CRISPR génszerkesztéssel beillesztették az R47H/+ mutációt, majd a génszerkesztett és a nem génszerkesztett őssejteket egyaránt mikrogliasejtekké differenciálták. Ezzel a stratégiával olyan mutáns és kontrollként szolgáló egészséges mikroglia csoportokat kaptak, amelyek egyébként genetikailag azonosak voltak. A kutatók ezután azt vizsgálták, hogy a mutáció hogyan befolyásolja az egyes sejtvonalak génexpressziós mintázatait. A tudósok több mint 1000 különbségre figyeltek fel, de különösen feltűnő eredmény volt, hogy a mutációval rendelkező mikroglia jelentősen fokozta a gyulladással és az immunválaszokkal kapcsolatos gének expresszióját.

Ezt követően, amikor a mikroglia-tenyészeteket fertőzést szimuláló vegyi anyagoknak tették ki, a mutáns mikroglia lényegesen erősebb választ mutatott, mint a normál mikroglia, ami arra utal, hogy a mutáció a mikrogliát gyulladásra sokkal hajlamosabbá teszi. A sejtekkel végzett további kísérletek során a kutatócsoport háromféle, az agyban jellemzően a mikroglia által eltávolított törmeléket helyezett a kultúrába: mielint, szinaptikus fehérjéket és amiloid béta fehérjét. A mutáns mikroglia sokkal kevesebbet volt képes ezek közül eltávolítani, mint az egészséges kultúra.

A mikrogliának van egy másik feladata is, mégpedig az, hogy reagáljon, amikor a sejtek, például a neuronok megsérülnek. Ezt vizsgálandó a kutatók először mikrogliasejteket és neuronokat tenyésztettek együtt, majd lézerrel károsították a neuronokat. A sérülést követő 90 percben a kutatók nyomon követték a környező mikroglia mozgását. A normális mikrogliával összehasonlítva a mutációval rendelkezők kisebb valószínűséggel indultak meg a sérült sejtek felé.

A génexpressziós mérésekből származó bizonyítékok és a mikroglia funkcionális vizsgálataiból származó bizonyítékok kombinálásával a kutatók új elképzeléseket tudtak megfogalmazni arról, hogy mi bújhat meg a mikroglia diszfunkcionalitásának hátterében. A kutatók például egy purinerg receptorfehérje (P2RY12 receptor) expressziójának csökkenését észlelték, amely a neuronok sérülésének érzékelésében vesz részt, ami megmagyarázhatja, hogy a mutáns mikroglia miért látta el rosszabbul ezt a feladatot.

A cikk szerzői szerint ahogy a mikroglia-diszfunkció hátterében álló molekuláris mechanizmusok egyre világosabbá válnak, a gyógyszerfejlesztők pontosabb betekintést nyerhetnek abba, hogyan lehet a TREM2 R47H/+ mutációval járó fokozott betegségkockázatot preventív módon megcélozni.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

How a mutation in microglia elevates Alzheimer's risk

iPSC-derived microglia carrying the TREM2 R47H/+ mutation are proinflammatory and promote synapse loss

Irodalmi hivatkozás:

Jay Penney et al, iPSC‐derived microglia carrying the TREM2 R47H/+ mutation are proinflammatory and promote synapse loss, GLIA (2023). DOI: 10.1002/glia.24485