Mitokondriális DNS átírás a tumorsejtek trójai falova

A Nature folyóiratban január 22-én jelent meg a japán Chiba Cancer Center Research Institute kutatóinak cikke, amelyben arra derítettek fényt, hogy a tumorsejtek hogyan képesek elhárítani a daganatokba infiltrálódó T-sejtek pusztító hatását. A kutatás fő eredménye, hogy az elkerülő hatást a mitokondriális DNS átírása okozza, ez a daganatok trójai falova. Vagyis a tumorok lényegében meghekkelik az immunsejteket, saját hibás mitokondriális DNS-üket (mtDNS) juttatva az őket elpusztítani hivatott T-sejtekbe.

A mostani vizsgálatban a kutatók melanómás és nem-kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegek mintáit elemezték mtDNS-mutációk szempontjából. A mitokondriális átvitelt mitokondrium-specifikus fluoreszcens markerekkel, valamint több in vitro és in vivo modell segítségével vizsgálták. Értékelték a tumorba beszivárgó limfociták funkcióit, a metabolikus profilokat és az immunellenőrzőpont-gátló hatóanyagokra adott sejtes válaszokat. A melanoma- és tüdőrák-minták elemzése azt mutatta, hogy a mitokondriumok, a sejtek energiatermelő motorjai, át tudnak “ugrani” a rákos sejtekből a T-sejtekbe. Ezek az átvitt mitokondriumok funkcionális hibákat hordoznak a DNS-ükben, amelyek megzavarják a T-sejtek energiatermelési és működési folyamatait. A mitokondriumok nélkülözhetetlenek a sejtek, köztük a T-sejtek energiaellátásához, amelyek a rák elleni küzdelemben rengeteg energiát fogyasztanak, így megfelelő funkcionalitásuk nagymértékben függ saját energiatermelésüktől. Amikor azonban a rákos sejtek beültetik hibás mitokondriumaikat, a sejtszervecskék elveszítik a megfelelő működésre való képességüket, ami a T-sejtek energiájának kimerülését okozza.

Az átviteli mechanizmus nem is egy, hanem kétféle módon működik: alagútszerű nanotubulusok és extracelluláris vezikulumok segítségével. A nanotubulusok kinyúlnak és alagutat építenek a T-sejtekbe, apró átjárókat hozva létre a sejtek között, amelyek közvetlenül szállítják a mitokondriumokat. Az extracelluláris vezikulumok a rákos sejtek által kibocsátott buborékok formájában képződnek, amelyek beburkolják az mtDNS-t és más molekulákat.

A T-sejtek belsejében a sérült mitokondriumok az egészségesek helyébe lépnek egy olyan mechanizmus révén, amely normális esetben fordítva működne, amikor az egészséges mitokondriumok vándorolnának a sérültek helyére. A tanulmány megállapította azt is, hogy a rákos sejtek úgy védik átvitt mitokondriumaikat, hogy olyan molekulákat csatolnak hozzájuk, amelyek megakadályozzák, hogy a T-sejtek lebontsák őket.

Az immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors) forradalmasították a daganatos betegségek kezelését, ám nem minden beteg reagál jól ezekre a gyógyszerekre. Ez a tanulmány pontosan azt mutatta ki, hogy azok a betegek, akiknek a daganatában több mitokondriális mutáció volt, kisebb valószínűséggel részesültek az ellenőrzőpont-gátlók előnyeiből, valószínűleg azért, mert a sikeres mitokondriális hack már veszélyeztette T-sejtjeik funkcionalitását.

A kutatók ezt követően blokkolni próbálták az egyik utat: a rákos sejtekből történő extracelluláris vezikulumok felszabadulását egy GW4869 nevű vegyület segítségével akadályozták meg, amely gátolta a kis extracelluláris vezikulumokhoz hasonló exoszómák termelődését. Ezt a gátlószert alkalmazva állatmodelljeikben jelentősen csökkent a mitokondriumok átadásának mértéke a rákos sejtekből a T-sejtekbe. Ez a beavatkozás hatékonyan segített megakadályozni, hogy a T-sejtek felvegyék a sérült mitokondriumokat, csökkentve ezzel azok funkcióvesztését. A kezelés eredményeképp a T-sejtek energiatermelése javult, csökkent a kimerültségi markerek szintje, és a T-sejtek hatékonyabban voltak képesek ellátni immunfunkcióikat. A blokkoló stratégia helyreállította az immunellenőrzőpont-gátlók hatékonyságát, különösen azokban a daganatokban, ahol korábban a mitokondriális átvitel szintje magas volt a többi tumorhoz képest. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az extracelluláris vezikulumok megcélzása ígéretes stratégia lehet a tumorok immunelkerülő taktikáinak ellensúlyozására.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists uncover how cancer cells hijack T-cells, making it harder for the body to fight back

Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment

Irodalmi hivatkozás:

Hideki Ikeda et al, Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0