Demenciatípusok patomechanizmusa

A Cell Reports folyóiratban május 20-án jelent meg a Francis Crick Institute and a UCL kutatóinak tanulmánya, amelyben azt mutatták ki, hogy az Alzheimer-kór és a frontotemporális demencia (FTD) modelljeiben az mRNS transzkriptumok rossz helyeken találhatók az idegsejtekben. Az mRNS transzkriptumok olyan üzeneteket hordoznak, amelyek elsősorban a sejtek energiaellátásáért felelős mitokondriumok működését befolyásolják, és egy jelenleg klinikai vizsgálatban szereplő gyógyszer segítségével helyreállíthatók.

A mostani vizsgálat során a kutatók bőrsejteket vettek olyan örökletes Alzheimer-kórban vagy FTD-ben szenvedő emberektől, akiknek APP- vagy PSEN1-génjeiben (Alzheimer-kór) és VCP-génjeiben (FTD) mutációk voltak. Ezeket a sejteket aztán visszaalakították őssejtállapotba, majd agykéreg neuronokká differenciálták őket, és összehasonlították egészséges donorok őssejtjeiből differenciált agykérgi neuronokkal.

A kutatók ezután megfigyelték a sejtmagban és a citoplazmában található összes mRNS transzkriptum elhelyezkedését. A kontroll neuronokban a transzkriptumok helyei megegyeztek egy több mint 4000 mRNS-ből álló adatsorral, amelyekről ismert, hogy általában a sejtmagban vagy a citoplazmában találhatók, vagyis a megfelelő lokációkban helyezkedtek el. Nem így volt ez azonban a neurodegeneratív mutációkkal rendelkező neuronokban: a mutáció típusától függően 82-140 mRNS transzkriptum egyértelműen rossz helyre került. A kutatók 10 olyan mRNS terméket azonosítottak, amely az Alzheimer-kórban és az FTD-ben egyaránt gyakran volt rossz helyen – egy a citoplazma helyett a sejtmagba, kilenc pedig a sejtmag helyett a citoplazmába került, és mindegyikről kiderült, hogy a mitokondriumok működésével kapcsolatos gének üzeneteit hordozza.

A kutatók ezután 40 FTD-ben szenvedő és 49 egészséges donor post mortem szöveteit vizsgálták meg: a rossz helyen lévő mRNS-ek közül 4 szignifikáns asszociációt mutatott a betegség rosszabb kimenetelével, és egyértelműen az FTD biomarkere volt.

A kutatók az RNS-eket követően a mitokondriumokban található DNS-ben bekövetkezett változásokat vizsgálták, azaz a mitokondriális DNS-t (miDNS) nézték meg tüzetesebben. Rögtön feltűnt, hogy jelentős mennyiségű miDNS látható a mitokondriumokon kívül, ami azt jelenti, hogy mind az mRNS-ek, mind a DNS szivárog a mitokondriumokból.

Azt is megfigyelték, hogy a beteg neuronok összességében kevesebb mitokondriummal rendelkeztek, ezek mérete kisebb volt, és kevesebb energiát termeltek. A citoplazmába kiszivárgott mitokondriális DNS bekapcsolta az agy gyulladásában szerepet játszó útvonalat is, amely a kutatók szerint összefüggésbe hozható bizonyos neurodegeneratív tünetekkel.

Végül a kutatócsoport in vitro egy ML240 nevű hatóanyaggal kezelte a beteg sejteket, amely gátolja a VCP fehérje (Valosin-containing Protein, p97) egy bizonyos funkcióját. A gyógyszeres kezelés hatására a rossz helyen lévő mRNS-ek a megfelelő helyre kerültek vissza, és ennek hatása a mitokondriumokban is megfigyelhető volt: csökkent a mitokondriális DNS szivárgása, mérséklődtek a gyulladásos folyamatok, és a mitokondriumok aktivitása a normális szintre állt vissza.

Christy Hung, a cikk egyik szerzője így nyilatkozott: “A demencia és a motoros neuron betegségek típusainál egy közös jelenséget azonosítottunk: a DNS-ből származó utasításokat hordozó üzenetek a normálistól eltérő helyekre kerülnek, ami befolyásolja a sejtek működését. A mitokondriumokra gyakorolt hatások, például a mitokondriális DNS szivárgása, amely gyulladást vált ki, akár a neurodegeneratív folyamatok univerzális mechanizmusa is lehet.”

Rickie Patani, a tanulmány társszerzője szerint „Sürgető és kielégítetlen az igény az Alzheimer-kór és az FTD alapjául szolgáló molekuláris mechanizmusok pontos feltárására. Eredményeink arra utalnak, hogy az mRNS és a mitokondriális DNS-hez hasonló genetikai építőelemek nem megfelelő elhelyezkedése egy olyan közös patomechanizmus lehet, amely kezelhető. A következő lépés annak tesztelése lesz, hogy a VCP-gátlók működnek-e az állati modellszervezetekben is, és hogy vajon a genetikai építőelemek hibás elhelyezkedése előfordul-e a betegség sporadikus formáiban is.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Dementia cells' misplaced genetic messages may be re-established by drug currently in clinical trials

Mislocalization of nucleic acids is a convergent and targetable mechanism in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia

Irodalmi hivatkozás:

Christy Hung et al, Mislocalization of nucleic acids is a convergent and targetable mechanism in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115867