Új gyógyszercélpont a demencia prevenciójában

A Nature Communications folyóiratban április 9-én jelent meg a The Ohio State University Wexner Medical Center and College of Medicine kutatóinak cikke, amelyben arról számoltak be, hogy emberi sejtekből alkotott neurális organoidok (HNO; human neural organoid) felhasználásával felfedezték a GRAM Domain Containing 1B (GRAMD1B) fehérje demenciában betöltött regulátor szerepét. Ez a felfedezés a frontotemporális demencia és az Alzheimer-kór kezelésében új terápiás módszerek fejlesztése előtt nyithatja meg az utat.

A kutatók fejlett technikákat alkalmaztak a betegek és egér modellszervezetek neuronjainak vizsgálatához, és megállapították, hogy a GRAMD1B fehérje jelentős szerepet játszik abban, hogy az idegsejtek hogyan kezelik a koleszterin- és lipidraktáraikat. Ha a GRAMD1B szintje megváltozik, az megváltoztatja a koleszterin- és lipidraktárak egyensúlyát és a módosult térszerkezetű tau mennyiségét is, amelyek mindegyike összefügg az agyi betegségekkel.

“A kutatók már régóta tudják, hogy a GRAMD1B a test más részeiben, például a mellékvesében és a bélben is szerepet játszik, de eddig a fehérjét még soha nem vizsgálták az agyban. Az eredmények azért izgalmasak, mert a GRAMD1B célba vételével potenciálisan új terápiákat fejleszthetünk ki a frontotemporális demenciában és Alzheimer-kórban szenvedők megsegítésére” - nyilatkozta a tanulmány társszerzője, Hongjun ”Harry" Fu.

A kutatók a mostani vizsgálat megkezdése előtt arra figyeltek fel, hogy a lipid-diszhomeosztázis és a tau patológiája együtt van jelen a frontotemporális lebeny degeneráció (FTLD) és az Alzheimer-kór (AD) okozta demencia esetében, viszont a tau-patológiai és a homeosztázis felborulása közötti kapcsolat tisztázatlan. Sikerült kimutatni, hogy a GRAM Domain Containing 1B (GRAMD1B), egy nem vezikuláris koleszterintranszporter mennyisége, a demenciát okozó MAPT R406W mutációval rendelkező humán neurális organoidok (HNO) gerjesztő neuronjaiban megemelkedett. A humán FTLD-ben és az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél, valamint a PS19 tau egér modellszervezetekben szintén fokozott GRAMD1B expresszió figyelhető meg. A kutatók kimutatták, hogy a GRAMD1B túlzott expressziója növeli a szabad koleszterin és a lipidcseppek mennyiségét, és gátolja az autofágia folyamatát. A GRAMD1B modulálása a humán-indukált pluripotens őssejt (hiPSC) eredetű neuronokban megváltoztatja az autofágiával kapcsolatos kulcsfontosságú komponenseket is, köztük a PI3K, a foszfo-AKT és a p62, valamint a foszforilált tau és a CDK5R1 mennyiségét. A GRAMD1B működésének blokkolása viszont csökkenti a szabad koleszterin és a lipidcseppek előfordulását. A GRAMD1B kiütése (knockdown) emellett csökkentette a foszforilált tau és a CDK5R1 expresszióját is. Az eredmények rávilágítanak a GRAMD1B idegrendszerben betöltött szerepére, és kiemelik jelentőségét az FTLD és az Alzheimer-kór kialakulásában. A kutatók szerint a GRAMD1B korai szerepet játszhat a koleszterinszállítás és a neuronális populációk lipidszabályozásának zavarában az FTLD és az AD patogenezisében, ami új gyógyszercélpontot jelenthet a demencia több típusának terápiájában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Human 'mini-brains' reveal protein GRAMD1B's potential role in neurodegeneration

GRAMD1B is a regulator of lipid homeostasis, autophagic flux and phosphorylated tau

Irodalmi hivatkozás:

GRAMD1B is a regulator of lipid homeostasis, autophagic flux and phosphorylated tau, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-58585-w