Nemi különbségek a demielinizáció folyamatában

A Science folyóiratban november 29-én jelent meg a Weill Cornell Medicine kutatóinak cikke, amelynek fő megállapítása, hogy TLR7 immun-szignálfehérje gátlása segíthet megőrizni az idegrostokat körülvevő védőréteget az agyban mind az Alzheimer-kór, mind az általános öregedés során. A gerincesek legtöbb idegrostját egy nagyrészt mielinből álló burok, hüvely veszi körül, amely védi a rostokat és nagymértékben növeli jelvezetésük hatékonyságát. A mielinhüvelyek pusztulása – a demielinizáció - agyi gyulladással összefüggésben következhet be, és kognitív, mozgási és egyéb neurológiai problémákhoz vezethet. A jelenség a szklerózis multiplex (SM), az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és más neurológiai betegségek, valamint az átlagos öregedés során is megfigyelhető.

A demielinizációval összefüggő rendellenességek gyakran mutatnak nemi különbségeket, és a mostani tanulmányban a kutatók a demielinizáció azon mögöttes mechanizmusait keresték, amelyek segíthetnek megmagyarázni ezeket az eltéréseket. Az Alzheimer-kór egérmodelljein végzett kísérleteik során a TLR7-et a gyulladásos demielinizáció egyik fő komponenseként azonosították, különösen a hímeknél, de azt is kimutatták, hogy ennek az immunfehérjének az eltávolítása vagy gátlása mind a hímeknél, mind a nőstényeknél védelmet nyújthat a demielinizáció ellen.

“Eredményeinknek komoly klinikai következményei lehetnek, és rávilágítanak arra, hogy a nemi különbségeket figyelembe kell venni a neurológiai betegségek, például az Alzheimer-kór vizsgálatában” - nyilatkozta a tanulmány társszerzője, Li Gan.

Az Alzheimer-kóros betegek közel kétharmada nő, és ezt az eltérést nem teljesen magyarázza az a tény, hogy a nők átlagosan tovább élnek, mint a férfiak. A nők teszik ki a szklerózis multiplexes esetek közel négyötödét is, amelyben a demielinizáció szintén igen jelentős szerepet játszik. A Parkinson-kór viszont, ahol a demielinizáció ugyanígy jellemző, túlnyomórészt férfiakat érint. Az ilyen nemi különbségek hátterében álló mechanizmusok nagyrészt ismeretlenek.

A tanulmányban a kutatók kimutatták, hogy az idősebb egerek körében a nőstények érzékenyebbek a demielinizáció kémiailag kiváltott formájára, mint a hímek - súlyosabb demielinizációt és mozgásanomáliákat mutatnak -, míg a fiatal egereknél enyhébb hatások jelentkeznek, nemi különbség nélkül.

Egy speciális egérmodell segítségével, amelyet a nemi hormonok és a nemi kromoszómák hozzájárulásának tanulmányozására terveztek, a kutatócsoport részletesen megvizsgálta a génváltozásokat a különböző agysejtekben, például a mielint termelő oligodendrocitákban a demielinizáció előtt, alatt és után. Ezek a változások összhangban voltak a megfigyelt demielinizációs különbségekkel, a nemi hormonok és a nemi kromoszómák eltérő szerepet játszottak. A kutatók több, nemek szerint eltérő mechanizmus létezését figyelték meg, amely magyarázattal szolgál a nők demielinizációval szembeni sebezhetőségére. A kutatók ezután a demielinizációt olyan egerekben vizsgálták, amelyeket az APOE4 génváltozattal kombinálva (amely az Alzheimer-kór fő genetikai kockázati tényezője) úgy alakítottak ki, hogy az agysejtekben Alzheimer-kórhoz hasonló kóros tau-fehérje-felhalmozódás alakuljon ki. Azt találták, hogy a hím egereknél súlyosabb demielinizáció és erősebb gyulladásos válaszok jelentkeztek, beleértve a szervezet által a fertőzések leküzdésére jellemzően használt interferonválaszokat is.

“A biológiai nem és a betegségekkel szembeni sebezhetőség között jelentős különbségeket figyeltünk meg - és amíg nem fedezzük fel az ezen összefüggések hátterében álló mechanizmusokat, addig nem érthetjük meg teljesen ennek az okát” - összegzett a cikk első szerzője, Chloe Lopez-Lee.

A kutatók végül az X-kromoszómán található TLR7 génhez, a TLR7-hez vezették vissza a férfiak által adott interferonválaszt. A TLR7 gén deléciója megszüntette a túlzott interferonválaszt az idősebb hím egerekben, és mérsékelte a kémiailag kiváltott demielinizációt, valamint a kapcsolódó motoros diszfunkciót mind az idősebb hímek, mind a nőstények esetében. Ezenkívül egy TLR7 aktivitást gátló vegyület csökkentette a demielinizációt és védelmet biztosított a tau által kiváltott hátsó végtagbénulás ellen egy másik olyan egérmodellben, amelyben az Alzheimer-kórban gyakori tau fehérjeaggregátumok voltak.

Ezek az eredmények rávilágítanak a TLR7 kritikus szerepére a demielinizáció nemek közötti különbségeiben, és azt sugallják, hogy a TLR7 gátlása ígéretes stratégia lehet az Alzheimer-kórban és esetleg más agyi rendellenességekben a demielinizáció megelőzésére. A kutatócsoport most egy szelektívebb, az agyba könnyebben bejuttatható TLR7-gátló kifejlesztésén dolgozik.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Hydrogel with ultrasound activation enables sustained drug release

Acoustically responsive scaffolds: Unraveling release kinetics and mechanisms for sustained, steady drug delivery

Irodalmi hivatkozás:

Chloe Lopez-Lee et al, Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease–related demyelination, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk7844