Aplp1: új gyógyszercélpont Parkinson-kór terápiájában

A Nature Communications folyóiratban május 31-én jelent meg a Johns Hopkins University School of Medicine kutatóinak cikke, amelyben egy új gyógyszercélpontot, az Aplp1 (amiloid-béta prekurzor-szerű fehérje 1) sejtfelszíni fehérjét írták le Parkinson-kór kezelésében. Genetikailag módosított egereken végzett vizsgálatok során sikerült feltárni hogyan kapcsolódik az Aplp1 a Lag3-mal (3-as limfocita aktivációs fehérje), egy másik sejtfelszíni receptorral, egy olyan folyamat kulcsfontosságú részében, amely az agysejtekben hozzájárul a káros alfa-szinuklein fehérjék terjedéséhez. Ezek a fehérje-felhalmozódások a Parkinson-kór tipikus jellemzői. További biztató hír, hogy a Lag3 már célpontja egy olyan rákgyógyszernek, amelyet az FDA korábban engedélyezett - ez a szer antitestekkel "tanítja" az emberi immunrendszert arra, hogy mit keressen és pusztítson el.

“Most, hogy már tudjuk, hogyan lép egymással kölcsönhatásba az Aplp1 és a Lag3, azaz új megvilágításba kerül, hogyan járul hozzá az alfa-szinuklein a Parkinson-kór progressziójához” - nyilatkozta Dr. Xiaobo Mao, a cikk első szerzője. “Eredményeink arra is utalnak, hogy a célzott gyógyszeres kezelés jelentősen lelassíthatja a Parkinson-kór és más neurodegeneratív betegségek progresszióját.”

Hosszú évek óta tartó vizsgálatok kimutatták, hogy a rosszul összecsomósodott alfa-szinuklein fehérjék aggregátumokat, lerakódásokat alkotva az agyban sejtről-sejtre vándorolnak, idővel elölik a dopamintermelésért felelős sejteket, és a betegség súlyosbodását, előrehaladását okozzák a Johns Hopkins kutatói által azonosított "programozott" sejthalál egy típusán keresztül. Ez a kutatók által parthanatos (a görög "halál" szóból) névre keresztelt folyamat a mozgás, az érzelemszabályozás és a gondolkodás károsodásához vezet.

Az Aplp1 kötődése a Lag3-hoz a sejt felszínén azt teszi lehetővé az egészséges agysejtek számára, hogy az alfa-szinuklein keringő csomóit magukba szívják, ami a sejtek halálához vezet. Korábbi kutatásaiban Mao 2016-ban és 2021-ben egereken végzett vizsgálatok során leírta a Lag3 szerepét az alfa-szinuklein fehérjékhez való kötődésben, ami a Parkinson-kór terjedését okozza. Ezek a vizsgálatok azonban azt jelezték, hogy egy másik fehérje is részben felelős lehet azért, hogy a sejtek internalizálják az abnormális csomókba rendeződött alfa-szinukleint.

“Korábbi munkáink már utaltak arra, hogy nem a Lag3 az egyetlen olyan sejtfelszíni fehérje, amely segít a neuronoknak az alfa-szinuklein felszívódásában, ezért legújabb kísérleteinkben az Aplp1-et vizsgáltuk meg alaposabban” - fejtette ki Ted Dawson, a cikk társszerzője.

Annak megállapítására, hogy az Aplp1 valóban hozzájárult-e a káros alfa-szinuklein fehérjék terjedéséhez, a kutatók olyan genetikailag módosított egereket vizsgáltak, amelyekből kiütötték az Aplp1 vagy a Lag3, illetve mind az Aplp1, mind a Lag3 fehérje termeléséért felelős géneket. Az Aplp1 és Lag3 nélküli egerekben az idegsejtek 90%-kal kevesebb alfa-szinukleint internalizáltak. Miután az egerekbe Lag3 antitestet fecskendeztek, azt találták, hogy ez a gyógyszer is blokkolja az Aplp1 és a Lag3 kölcsönhatását, ami azt jelenti, hogy az egészséges agysejtek már nem képesek a betegséget okozó alfa-szinuklein csomókat felszívni. A kutatók szerint a nivolumab/relatlimab Lag3-antitest, az FDA által 2022-ben onkológiai indikációkban engedélyezett gyógyszer kulcsszerepet játszhat abban, hogy a sejtek ne tudják internalizálni az alfa-szinukleint.

“Az anti-Lag3 antitest sikeresen megakadályozta az alfa-szinuklein csomók további terjedését az egérmodellekben, és jobb hatékonyságot mutatott, mint a Lag3-depléció, mivel az Aplp1 szoros kapcsolatban áll a Lag3-mal” - összegzett Dawson.

Mao szerint ez a kutatás potenciálisan alkalmazható más, olyan neurodegeneratív állapotok kezelésében is, amelyekre egyelőre nincs gyógymód. Például Alzheimer-kórban, amely memóriavesztéssel, hangulati instabilitással és izomproblémákkal járó tüneteket okoz, a tau-fehérjék csomósodnak össze az idegsejtekben, és Mao szerint a kutatók itt is megpróbálkozhatnak a Lag3 megcélzásával. A Lag3-antitest egereken való sikeres alkalmazásával Ted Dawson szerint a következő lépés az lenne, hogy a Lag3-antitestet Parkinson-kóros és Alzheimer-kóros egereken is kipróbálják. A Johns Hopkins kutatói jelenleg azt is vizsgálják, hogyan lehetne megakadályozni, hogy a már beteg sejtek eleve ki se engedjék, ne szabadítsák fel belső terükből a betegséget okozó alfa-szinukleint.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Mouse study suggests cancer drug could be used to target protein connection that spurs Parkinson's disease

Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein

Irodalmi hivatkozás:

Xiaobo Mao et al, Aplp1 interacts with Lag3 to facilitate transmission of pathologic α-synuclein, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49016-3