Új szerológiai marker Parkinson-kór kimutatására

A Science Translational Medicine folyóirat augusztus 30-án jelentette meg a Duke University kutatóinak tanulmányát, amelyben a mitokondriális dezoxiribonukleinsav (mtDNS) sérüléseinek a Parkinson-kór (PD) szerológiai markereként való potenciálját vizsgálták egy új teszt, a Mito DNADX segítségével. A Parkinson-kór a dopaminerg neuronok progresszív elvesztésével járó neurodegeneratív mozgásszervi betegség, amely többek között remegést, mozgási merevséget, bradikinéziát és testtartási instabilitást okoz. A betegség súlyosságának megállapításához és a betegségmódosító terápiák sikerének elősegítéséhez nagy átmenő teljesítményű, gyorsan eredményt adó tesztekre, markerekre van szükség.

A mitokondriális diszfunkció jelentős szerepet játszik a Parkinson-kór patogenezisében, az mtDNS károsodását Parkinson-kóros neurontenyészetekben és állatmodellekben is megfigyelték. A vérmintákon alapuló molekuláris markerek kifejlesztése változást hozhat a klinikai állapotértékelésben és fokozhatja a betegséget módosító terápiák sikerét is.

A mostani tanulmányban a kutatók azt vizsgálták, hogy a polimeráz láncreakció (PCR) alapú DNADX-teszt alkalmazásával lehetséges-e az mtDNS-károsodás pontos, valós idejű számszerűsítése. és ezen keresztül a Parkinson-kór súlyosságának osztályozása. Ezért a kutatók DNS-polimeráz enzimet és fluoreszcens festékeket használó DNADX-teszt alkalmazásával idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a mitokondriális genomot célzó PCR-fragmentumok amplifikációját végezték, amelyekben a kontrollokhoz képest súlyosabb fokú mtDNS-károsodást figyeltek meg. Az mtDNS-elváltozások száma a hidrogén-peroxid (H₂O₂) koncentrációjától függött, ezért a kutatók a DNADX-teszt eredményeit összehasonlították a hidrogén-peroxiddal kezelt humán embrionális vese 293 (HEK293) sejtekből kinyert dúsított mtDNS-minták felhasználásával végzett, hagyományosan a DNS-károsodás számszerűsítésére használt tesztek eredményeivel is.

A kutatócsoport azt is megvizsgálta, hogy a perifériás mtDNS-károsodás növekedése megfigyelhető-e az LRRK2-G2019S mutációt hordozó személyek között, akiknél a Parkinson-kórt vagy már megállapították, vagy még nem, és ezeket összehasonlították az idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek csoportjával. Annak vizsgálatára, hogy az mtDNS-károsodás más neurodegeneratív betegségek markereként is használható-e, a kutatók korban illeszkedő, egészséges kontrollszemélyeket, valamint Alzheimer-kóros betegektől származó mintákat is vizsgáltak.

Az eredmények szerint az idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegekből és a Parkinson-kór kialakulásával asszociálható LRRK2 (leucingazdag repeat kináz 2) aminosav-szubsztitúciót tartalmazó betegekből nyert mintákban fokozott mtDNS-károsodást figyeltek meg a hasonló korú kontrollokhoz képest. Érdekesség, hogy ez a károsodás a betegség diagnózisától függetlenül is előfordulhatott.

Parkinson-kóros egérmodellekben és az idiopátiás Parkinson-kóros betegekből származó sejtek in vitro vizsgálatai során kiderült, hogy egy kismolekulás LRRK2-gátló (MLi-2) már 24 órán belül jelentős mértékben képes csökkenteni az mtDNS-károsodás mértékét.

A Parkinson-kóros betegeknél minden betegcsoportban fokozott mtDNS-károsodást mutattak ki, de az LRRK2 mutációt hordozó egyéneknél a károsodás még súlyosabb volt, míg az egészséges kontrolloknál az mtDNS-elváltozások mért mennyisége alacsonynak és időben állandónak bizonyult.

A kutatók következtetései szerint az LRRK2 fontos szerepet játszik a mitokondriális gének homeosztázisában, ezért volt az LRRK2 mutáció hordozóinál magasabb az mtDNS-károsodás szintje. Az egészséges kontrolloknál a mitokondriális DNS-elváltozások előfordulása a vizsgált időszakban állandó maradt, míg az idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő egyének vérmintái fokozott mtDNS-károsodást mutattak. A kutatók szerint az mtDNS-károsodás értékelésére szolgáló DNADX-teszt alkalmazása értékes technika lehet a Parkinson-kór diagnosztizálásában és az LRRK2-kinázgátlókra adott farmakodinamikai válasz mérésében. Továbbá  in vitro vizsgálatok során azt is sikerült kimutatni, hogy az LRRK2-kináz gátlása csökkentette az mtDNS-károsodást az idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegekből származó sejtekben.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New blood test pinpoints Parkinson's disease through mitochondrial DNA damage

A blood-based marker of mitochondrial DNA damage in Parkinson’s disease

Irodalmi hivatkozás:

Qi, R., Sammler, E., Gonzalez-Hunt, C. P., et al. (2023). A blood-based marker of mitochondrial DNA damage in Parkinson’s disease. Science Translational Medicine 15. doi:10.1126/scitranslmed.abo1557