A Parkinson-kór kialakulásának élettana

A The EMBO Journal november 2-án közölte az Aarhus University kutatóinak tanulmányát, amelyben a Parkinson-kór és a Lewy-testes demencia egyik fő okozójának tekintett alfa-szinuklein (aSN) fehérje természetes, azaz aggregáció nélküli formájának élettani szerepét vizsgálták. Az aSN patológiai szerepe több betegségben is ismert, ám természetes formájának funkciója eddig nem volt tisztázott. A mostani kutatás fő megállapítása, hogy a természetes formában jelenlévő aSN fontos aktivátora a sejtmembrán egyik alapvető fontosságú kalcium-ionpumpájának.

Korábban a kalmodulin nevű fehérjét tartották a plazmamembrán-kalcium-ATP-áz (PMCA) egyetlen ismert aktiváló tényezőjének, ám a mostani vizsgálatban a kutatóknak sikerült kimutatniuk, hogy a PMCA az aSN által negatív töltésűvé tett membránkörnyezetben aktiválódik, azaz hatása kiegészíti a kalmodulinét, amely csak semleges és esetleg pozitív töltésű lipidkörnyezetben hat.

A kutatás vezetője, Poul Nissen kifejtette: “Úgy tűnik, hogy ez az aktiváció különösen fontos a neuronok preszinaptikus területén, amely az agyi ideghálózatban a jelek továbbításáért felelős. Ismert, hogy az aSN elsősorban a preszinaptikus területen halmozódik fel, és nekünk sikerült először kimutatnunk, hogy az aSN és a PMCA együtt jelenik meg ezen a területen. Emellett azt is kimutattuk, hogy az aSN serkenti a neuronok kalcium-kiválasztását, ráadásul az aSN jelentősen növeli a PMCA aktivitását.”

A kutatók matematikai hálózatmodellezési eszközökkel bizonyították, hogy a PMCA aktiválása kulcsfontosságú a kalcium-homeosztázis szempontjából, amikor az idegsejtek ismételt jelzéseket adnak, ezért a kalcium folyamatosan bejut a neuronokba. Mindez azt jelenti, hogy az aSN a PMCA aktiválásával megakadályozza a kalcium felhalmozódását, amely toxikus lenne a sejt számára.

Ugyanez a kutatócsoport korábban kimutatta, hogy az aSN a korai csomósodási szakaszban aktivál egy másik kalcium-ionpumát, a SERCA-t (szarko/endoplazmatikus retikulum-kalcium-ATP-áz), amely a sejt egy belső organellumában, az endoplazmatikus retikulumban helyezkedik el. A SERCA-t az oldható aSN nem képes elégséges módon aktiválni, szemben a PMCA-val, amelyet az oldható aSN erősen aktivál, a csomósodott aSN pedig szinte egyáltalán nem.

A PMCA és a SERCA által végzett kalciumszabályozás minden sejt, nem utolsó sorban az idegsejtek számára is alapvető fontosságú, így, ha egy kóros állapot a természetes aSN-ről a csomósodott aSN-re való áttéréssel jár, akkor az aSN aktivációjában is elmozdulás történik (a PMCA-ról a SERCA-ra), ami erősen befolyásolja a sejtek kalcium-homeosztázisát. Ez az áttérés számos létfontosságú folyamatot megváltoztat, és végső soron sejthalálhoz vezethet.

A kalciumszabályozás alapvető fontosságú minden sejt, így az idegsejtek működésében is. Kulcsfontosságú szerepet játszik a jelátvitelben, különösen a preszinaptikus területen, ahol jellemzően a natív aSN található. Amikor az aSN csomósodni, aggregálódni kezd, ez az egyensúly eltolódik a PMCA-aktivált kalcium-homeosztázis felől a SERCA-aktivált szabályozás felé, és a kutatók szerint ez a Parkinson-kórhoz hasonló betegségek korai szakaszában következik be.

Az aSN kalciumszabályozásban betöltött kettős szerepének leírása mélyreható következményekkel járhat a korai neurodegeneratív folyamatok feltárásában, különösen a Parkinson-kórban. Például utat nyithat eddig ismeretlen diagnosztikai és terápiás stratégiák kifejlesztése előtt, amelyek célja a kalcium-homeosztázis korai zavarainak felismerése és enyhítése.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

The dual role of well-known protein sheds light on Parkinson's disease mechanisms

Monomeric α-synuclein activates the plasma membrane calcium pump

Irodalmi hivatkozás:

Antoni Kowalski et al, Monomeric α‐synuclein activates the plasma membrane calcium pump, The EMBO Journal (2023). DOI: 10.15252/embj.2022111122