Vizsgálati génterápiás eljárás Parkinson-kór kezelésére

A Cell folyóiratban november 2-án jelent meg a Kínai Tudományos Akadémia berkein belül működő Shenzen Institute of Advanced Technology (SIAT) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan génterápiás módszert ismertetnek, amely Parkinson-kórban a betegség által érintett hálózatok szelektív manipulálásával képes a központi motoros tünetek enyhítésére.

A középagyi dopaminerg neuronok pusztulásával járó Parkinson-kór világszerte több mint 6 millió embert érint, mára az egyik leggyakoribb neurodegeneratív betegséggé vált az idős populáció körében. A dopaminreceptor D1-et és D2-t expresszáló neuronok (D1-MSN, illetve D2-MSN; medium spiny neurons) a striatumban található neuronok 90%-át teszik ki. Mind a D1-MSN, mind a D2-MSN dopaminerg innervációt kap a substantia nigra pars compacta (SNc) felől, mégis ellentétes szerepet játszanak a mozgásszabályozásban. A D1-MSN-ek, amelyek a globus pallidus belső szegmensére (GPi) és a substantia nigra pars reticulata (SNr) régióját idegzik be, alkotják a közvetlen pályát és elősegítik az akaratlagos mozgást. Ezzel szemben a D2-MSN-ek, amelyek a globus pallidus külső szegmensére (GPe) vetülnek, alkotják az indirekt pályát, és a mozgás gátlását közvetítik. Parkinson-kórban a dopamin kimerülése a közvetlen pálya hipoaktivitását és az indirekt pálya hiperaktivitását okozza, ami jellemző motoros tünetekhez vezet.

A dopaminrendszer működését helyreállító levodopa (L-Dopa) alapú kezelés számít jelenleg a Parkinson-kór fő terápiájának. Sajnos azonban a hosszú távú L-Dopa-kezelésben részesülő betegek szinte mindegyike szenved motoros szövődményektől (pl. motoros fluktuációk és diszkinézia). Ezért nagy szükség van pontos, hatékony és stabil kezelésekre.

Mivel az SNr sűrű projekciót kap a D1-MSN-ekből és nem kap projekciót a D2-MSN-ekből, a kutatók ötlete az volt, hogy a D1-MSN neuronokat szelektíven meg lehetne jelölni retrográd adeno-asszociált vírusok (AAV-k) SNr-be történő befecskendezésével, majd az AAV-k által megjelölt neuronokba kizárólag a neuronális aktivitást szabályozó elemeket lehetne bevinni.

A fenti célok elérése érdekében a kutatók egy új AAV-kapszidot (AAV8R12) fejlesztettek ki a striatumban lévő D1-MSN hatékony jelölésére, valamint egy új, erős D1-MSN-aktivitással rendelkező G88P2/3/7 promótert kapcsoltak hozzá. Az aktiváló gyógyszer szisztémás beadásához illeszkedő rM3Ds kemogenetikai effektorral ez a génterápiás stratégia képes volt a D1-MSN specifikus aktiválására és így a D1-MSN által közvetített direkt útvonal funkciójának felerősítésére.

A D1-MSN-eket célzó hálózatspecifikus megközelítés alkalmazása után a Parkinson-kórban szenvedő főemlős modellekben jelentősen javultak az olyan tipikus motoros tünetek, mint a bradikinézia, a merevség és a remegés (bradikinézia jelentősen csökkent, a remegés teljesen megszűnt, és a motoros készségek helyreálltak). Ez a gyakorlatban azt jelentené, hogy az L-Dopa kezeléssel ellentétben, amely nem specifikusan aktiválja a dopaminrendszert mind az agyban, mind a perifériás szervekben, ez az új megközelítés célzottan lenne képes manipulálni a D1-MSN által mediált közvetlen motoros útvonalat.

Terápiás hatékonysága mellett ez a génterápiás eljárás az L-Dopa kezeléshez képest gyorsabban hat, és hosszabb ideig tart. A tünetek enyhülése egyetlen gyógyszer beadása után több mint 24 órán át tart, szemben az L-Dopa tipikus hatórás terápiás ablakával. Az L-Dopa-kezelés után jellemzően jelentkező motoros szövődmények, mint például a diszkinézia, a génterápia hosszabb ideig (azaz nyolc hónapon át) történő alkalmazása után sem jelentkeztek állati modellszervezetekben.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Circuit-specific gene therapy brings new hope for treatment of Parkinson's disease

Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson’s disease model

Irodalmi hivatkozás:

Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson's disease model, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.004. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01086-3