Új Alzheimer elleni készítmény a láthatáron

A Nature Medicine folyóiratban május 17-én jelent meg a University of Western Ontario kutatóinak cikke, amelyben egy új gyógyszert értékeltek az agy Alzheimer-kór hatására bekövetkező változásokkal szembeni ellenálló képességének fokozására. A készítmény az első humán vizsgálatok során ígéretes eredményeket mutatott a betegség enyhe és közepesen súlyos formáiban szenvedő betegek kezelésében.

A Dr. Frank Longo (Stanford University) és Dr. Stephen Massa (University of California, San Francisco; UCSF) által kifejlesztett LM11A-31 nevű gyógyszer célpontja a P75 neurotrofin receptor (P75NTR), amely az agyműködés egyfajta forgalomirányítójaként funkcionál: meghatározza, hogy mely szignálok kerülnek továbbításra, és melyek nem. A most alkalmazott gyógyszer hatásmechanizmusának alapja, hogy fokozza a sejtek túlélését és növekedését elősegítő jelek továbbítását.

Bár a cikkben ismertetett vizsgálat elsődleges célja a hatóanyag biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt enyhe és közepes Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél, a kutatók az agyi patológia többféle markerét is szoros megfigyelés alatt tartották annak érdekében, hogy felmérjék, a placebóhoz képest a gyógyszer befolyásolja-e a betegség progresszióját. A kiindulási adatok és az utánkövetési adatok összevetése alapján a vizsgálatban sikerült elérni az elsődleges végpontokat, azaz a készítmény biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyult, ráadásul a viszonylag rövid, 26 hetes vizsgálati időszak ellenére is kimutatható volt, hogy a gyógyszer több szempontból is lassította a betegség progresszióját.

A kutatók bíznak abban, hogy a gyógyszer alkalmazása a betegség későbbi stádiumaiban alkalmazva is előnyös lehet a betegek számára. A jelenlegi kezelések, például az amiloid monoklonális antitestek (amelyek a felhalmozódott amiloid csomókat próbálják eltávolítani az agyból), nem bizonyultak hatékonynak az Alzheimer-kór későbbi stádiumában lévő betegek esetében, mivel az amiloid-akkumuláció már jelentős károsodást okozott az idegsejtekben.

“Ez a gyógyszer pont azért izgalmas, mert közvetlenül befolyásolja a neuronok túlélési képességét. Elősegíti általános integritásukat, fenntartja elágazásaikat és szinapszisaikat, ahol összekapcsolódnak és kommunikálnak egymással” - fejtette ki Hayley Shanks, a cikk egyik szerzője. “Állati modellszervezeteken végzett vizsgálataink kimutatták, hogy a gyógyszer képes megőrizni ezeket a neuronokat, vagy visszafordítani a neuronok károsodását, ami a viselkedésben is érzékelhető javulást eredményez, vagyis szinte visszaállítja a neuronok egészséges állapotát.”

Ez a klinikai vizsgálat úttörőnek számít abból a szempontból, hogy a P75 neurotrofin-receptort célozták meg egy hatóanyaggal valamilyen betegségben szenvedő populációban - a klinikai vizsgálat megkezdésére 10 év preklinikai munka után nyílt lehetőség. Az öt európai országban végzett vizsgálatban összesen 242 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteg vett részt. A betegeket három vizsgálati kar között osztották el: placebo, 200 mg LM1111-A31 és 400 mg LM11-A31 naponta kétszer, szájon át szedhető kapszula formájában.

“Többek között változásokat figyeltünk meg egy gyulladásos biomarker (preszinaptikus SNAP25 biomarker) és egy másik gerincvelői biomarker (posztszinaptikus NG biomarker): a gyógyszer lelassította ezeknek a markernek a feldúsulását az agy-gerincvelői folyadékban” - ismertette az eredményeket Taylor Schmitz, a cikk első szerzője. “Ez azért jelentős, mert az elmúlt öt évben egyre jobban látszódott, hogy a gyulladás kulcsfontosságú tényező az Alzheimer-kór megértésében”. A klinikai vizsgálat ilyen korai fázisában látni ezeket az eredményeket nagyon ígéretes. A legtöbb Alzheimer-terápiás készítmény fázis III. vizsgálati szakasza körülbelül két évig tart, és ez nem véletlen: a mostani, mindössze 6 hónapos vizsgálati időszak alatt általában nem látni ennyire jelentős változást.

“Az észlelt változások mértéke megerősíti a bizalmat abban, hogy amit látunk, az tényleg valamilyen valódi hatás, nem pedig egy látszólag kedvező, de fals pozitív eredmény” - tette hozzá Shanks.

A kutatócsoport jelenleg további vizsgálatokat folytat a gyógyszer értékelésére az Alzheimer-kór legmodernebb állatmodelljeinek felhasználásával, a Robarts székhellyel működő Center for Functional and Metabolic Mapping központban pedig egy új, 15,2 Teslás MRI-berendezés segít a nagyfelbontású agyi képalkotó vizsgálatok elvégzésében.

Ezeknek a kiegészítő vizsgálatoknak az eredményei segíthetnek majd javítani a nagyobb elemszámú humán klinikai vizsgálatok hatékonyságát és eredményességét azáltal, hogy információt nyújtanak arról, hogy a betegség melyik szakaszában érdemes elkezdeni a kezelést, és hogy bizonyos Alzheimer-kór kockázati gének befolyásolhatják-e a kezelésre adott választ.

“A tanulmány fontos része volt több független szakértő együttműködése az agyi képalkotás és a biomarkerek területén. Különösen érdekes, hogy ez a terápiás megközelítés a jelek szerint az agysejtek közötti szinaptikus kapcsolatok rugalmasságának és integritásának alapvető mechanizmusait érinti. Ezért alig várjuk, hogy elindíthassunk egy nagyobb elemszámú klinikai vizsgálatot, amely tovább teszteli a kezelés kognitív funkciókra és életminőségre gyakorolt hatásait.” - összegzett Dr. Frank Longo, az LM11-A31 hatóanyag egyik megalkotója.

Ha a jövőbeni vizsgálatok eredményei szerint is hatásosnak bizonyul, ez a gyógyszer a betegek széles körénél segíthetne lassítani az Alzheimer-kór progresszióját, mivel több különböző típusú patológiára hat, ráadásul könnyen (szájon át) szedhető, és súlyos, veszélyes mellékhatásoktól mentesnek tűnik.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Results from first human clinical trial offer promising early results for new Alzheimer's treatment

p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial

NCT03069014 - Study of LM11A-31-BHS in Mild-moderate AD Patients

Irodalmi hivatkozás:

Hayley R. C. Shanks et al, p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02977-w