Visszafordítható a fehérje-felhalmozódás neurodegeneratív betegségekben
Felfedezték, hogy az axonok mitokondriumainak kimerülése közvetlenül befolyásolja a neurodegeneratív betegségek egyik jellegzetességét, a fehérjék akkumulációját.
Az eLife folyóiratban március 25-én jelent meg a Tokyo Metropolitan University kutatóinak cikke, amelyben azt a kérdést igyekeztek megválaszolni, hogyan alakul ki rendellenes fehérje-akkumuláció az idegsejtekben - ez a folyamat az Alzheimer-kórhoz hasonló neurodegeneratív betegségek egyik legfőbb jellemzője.
A kutatók gyümölcslégy modellszervezetekben azt mutatták ki, hogy az axonokban található mitokondriumok kimerülése közvetlenül vezethet a fehérjék felhalmozódásához. Ezzel egyidejűleg az ilyen axonokban szignifikáns mennyiségben találtak egy eIF2β nevű fehérjét. Amikor ennek a fehérjének a szintjét sikerült a normális koncentrációra visszaállítani, a fehérjék újrahasznosítása, azaz a feldúsulás megelőzése ismét megindult a modellszervezetekben. Ez a módszer a neurodegeneratív betegségek új kezelési módját világítja meg.
Testünk minden sejtje egy szorgos gyár, ahol a fehérjék folyamatosan termelődnek és bomlanak le. Bármilyen változás vagy funkcióvesztés akár a termelési, akár az újrahasznosítási fázisban súlyos betegségekhez vezethet. Az olyan neurodegeneratív betegségek, mint például az Alzheimer-kór és az amyotrophiás laterál sclerosis (ALS), köztudottan a neuronokban lévő fehérjék rendellenes felhalmozódásával járnak együtt. A felhalmozódás kiváltó oka azonban továbbra is ismeretlen.
A kutatók a mostani vizsgálatban a mitokondriumok jelenlétére összpontosítottak az axonokban, azokban a hosszú, indaszerű nyúlványokban, amelyek az idegsejtekből nyúlnak ki és képezik meg azokat a kapcsolatokat, amelyek lehetővé teszik a jelek továbbítását az agyunkban. Köztudott, hogy az axonokban a mitokondriumok szintje az életkor előrehaladtával és a neurodegeneratív betegségek progressziója során egyaránt csökkenést mutat. A kutatócsoport most azt fedezte fel, hogy a mitokondriumok kimerülése az axonokban közvetlenül befolyásolja a fehérjék akkumulációját. Genetikai módosítással elnyomták a milton termelését, amely egy olyan fehérje, amely kulcsszerepet játszik a mitokondriumok axonok mentén történő transzportjában. Ezt követően megállapították, hogy ez a gyümölcslegyek neuronjaiban abnormális mennyiségű fehérje felhalmozódásához vezetett, ami az autofágia, azaz a fehérjék sejten belüli újrahasznosító funkciójának károsodásából ered.
Proteomikai elemzéssel sikerült kimutatniuk az eIF2β jelentős mértékű upregulációját - ez az eIF2 fehérjekomplex egyik kulcsfontosságú alegysége, amely a fehérjetermelés (transzláció) beindításáért felelős. Ezen felül azt is észrevették, hogy az eIF2α alegység kémiai szerkezete megváltozott. Ez azért fontos, mert mindkét probléma akadályozza az eIF2 normál működését.
Igen fontos eredmény, hogy az eIF2β szintjének mesterséges csökkentésével a kutatók helyre tudták állítani a károsodott autofág funkciót, és vissza tudták nyerni az axonális mitokondriumok elvesztése miatt csökkent neuronműködés egy részét. Ez nemcsak azt mutatja, hogy a mitokondriumok kimerülése az axonokban rendellenes fehérjefelhalmozódást okozhat, hanem azt is, hogy ez az eIF2β upregulációján keresztül történik.
Mivel a népesség öregszik, és a neurodegeneratív betegségek előfordulási gyakorisága egyre nő, a kutatócsoport eredményei fontos lépést jelentenek ezen súlyos betegségek kezelésében alkalmazható új terápiák kifejlesztésében.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study shows how depletion of mitochondria in axons can directly lead to protein accumulation
Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2β
Irodalmi hivatkozás:
Kanako Shinno et al, Axonal distribution of mitochondria maintains neuronal autophagy during aging via eIF2β, eLife (2024). DOI: 10.7554/eLife.95576.1
