Új gyógyszercélpont az ALS terápiájában
Az amiotrófiás laterálszklerózis okainak pontosabb feltárásával új terápiás lehetőséget azonosítottak amerikai kutatók.
A Northwestern University kutatói a Science Advances folyóiratban augusztus 16-án megjelent cikkükben arról számoltak be, hogy közelebb jutottak az amiotrófiás laterálszklerózis kialakulási folyamatának megismeréséhez, egyszersmind egy új gyógyszercélpontot is sikerült meghatározniuk. Pár éve híresült el a “jegesvödör kihívás” (ice bucket challenge), amelynek során híres és kevésbé híres emberek jeges vizet öntöttek a fejükre, hogy ezzel is felhívják a figyelmet a jelenleg gyógyíthatatlan betegségre. Ennek egyik következménye volt, hogy sok pénz ömlött a betegség kutatásába, és sikerült is néhány olyan gént azonosítani, amelyek fontos szerepet játszanak az ALS kialakulásában. Az egyik ilyen gén a NEK1, amelynek mutációit az összes ALS eset 2%-ával hozták összefüggésbe, ám ekkor még nem tudták pontosan, milyen hatásmechanizmuson keresztül kapcsolódik a betegséghez. A Northwestern University kutatóinak a mostani vizsgálatban ezt sikerült leírniuk, és rögtön két olyan folyamatot is sikerült felfedezniük, amelyen keresztül a mutálódott NEK1 gén előidézheti a betegséget.
Az első, hogy a mutáns gén tevékenysége nyomán a neuron axonját stabilizáló struktúrák, a mikrotubulusok instabillá és összeomlásra hajlamossá válnak, így akadályozva meg az ingerületek terjedését. A második ok, hogy a mutáció megakadályozza, hogy a neuron sejtmagja RNS-t vagy fehérjéket fogadjon, vagyis blokkolja a nukleáris importot, ami azzal jár, hogy a DNS információit hordozó RNS-ek és a sejt működéséhez kulcsfontosságú fehérjék a sejtmagon kívül maradnak, így a sejt normál működése ellehetetlenül.
Evangelos Kiskinis, a vizsgálat egyik vezetője szerint ez a felfedezés azért nagyon fontos, és jelent áttörést az ALS kutatásában, mert a nukleáris import blokádját már a korábbi évek során sikerült felfedezni az ALS más típusainál, ám ennek okait nem tudták kielégítően tisztázni. Másrészt választ adhat arra a vitatott kérdésre is, hogy a sokféle ALS-típus igazából egy betegségnek tekinthető-e, vagy csak egy gyűjtőfogalom. Kiskinis szerint ezzel a felfedezéssel bizonyosságot nyert, hogy ugyanaz a destruktív folyamat áll a különböző manifeszt formák hátterében, tehát jelenlegi ismereteink szerint jogosnak tűnik az a megállapítás, hogy valójában egy betegségről van szó.
Mivel már ismertek voltak olyan hatóanyagok, amelyek képesek stabilizálni az axonok mikrotubulusait, a kutatócsoport ezekkel is végzett néhány vizsgálatot. Az egyik ilyen szer az onkológiából ismert paklitaxel, amelyről sikerült is bebizonyítani, hogy in vitro körülmények között valóban stabilizálja a mikrotubulusokat, és képes helyreállítani az ALS során károsodott idegsejtfunkciókat. A terápiás felhasználással kapcsolatos legfőbb gondot itt az jelenti, hogy extrém mértékben kockázatos lenne az ilyen rákellenes készítményeket ALS-betegeknek beadni egyrészt a várhatóan gyakori súlyos mellékhatások miatt, másrészt egészen bizonyos, hogy nagyon szűk terápiás dózistartományban lehetne csak ezeket a készítményeket úgy alkalmazni, hogy valóban stabilizálják a mikrotubulusokat, de még ne legyenek toxikus hatásúak a neuronok számára.
A kutatás legfőbb eredménye, hogy a mikrotubulusok stabilizálása racionális terápiás megközelítés lehet az ALS gyógyítása felé vezető úton. A másik megközelítés a NEK1 génmutáció helyreállítása lehet géntechnológiai eszközökkel, vagy akár a NEK1 funkciójának fokozása is elegendőnek bizonyulhat - ezzel a megoldással szintén foglalkozik a kutatócsoport.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
'New' ALS gene destabilizes neuron's structure and chokes off its nucleus
Irodalmi hivatkozás:
Jacob Mann et al, Loss of function of the ALS-associated NEK1 kinase disrupts microtubule homeostasis and nuclear import, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi5548. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi5548
