Jó vizsgálati eredmények ALS kezelésében
A fázis III. VALOR klinikai vizsgálatban az antiszensz nukleotid toferszen jelentősen csökkentette a SOD1 fehérje és a neurofilamentumok szintjét amiotrófiás laterálszklerózisban szenvedő betegekben.
A The New England Journal of Medicine (NEJM) folyóirat szeptember 21-én közölte a fázis III. VALOR klinikai vizsgálat, illetve a kiterjesztett vizsgálati időszakú folytatásának eredményeit, amelyben a toferszen hatóanyagot értékelték az amiotrófiás laterálszklerózis autoszomális domináns öröklődésmenetű változatának (ALS1) kezelésében. Az eredmények szerint a toferszen egyrészt jelentősen csökkentette a SOD1 fehérje (szuperoxid-dizmutáz 1) szintjét, másrészt alacsonyabb lett a vérben keringő neurofilamentumok koncentrációja, harmadrészt pedig hosszabb távon is jelentős klinikai előnyöket biztosított a betegek számára.
Az ALS1-ről részletesebben
Becslések szerint az összes ALS-eset körülbelül 10 százalékánál mutatható ki családi halmozódás. Az orvosi szakirodalom alapján az örökletes ALS-nek számos olyan formája van, amely autoszomális (testi, azaz nem ivari kromoszómákhoz kötött) domináns vagy autoszomális recesszív öröklődésű. Az autoszomális domináns ALS tünetei általában felnőttkorban válnak nyilvánvalóvá, bár ritka esetekben serdülőkorban is jelentkezhetnek. Az ALS autoszomális recesszív formái esetén inkább gyermek- vagy serdülőkorban alakulnak ki a tünetek (fiatalkori kezdet). Az örökletes ALS eseteinek körülbelül 15–20 százalékánál a betegség autoszomális domináns módon öröklődik, a szuperoxid-dizmutáz 1 (SOD1) néven ismert gén mutációja miatt. (A betegség ilyen eseteit szokták ALS1-nek is nevezni.) A SOD1 gén a szuperoxid-dizmutáz nevű enzimet kódolja. A SOD1 gén mutációi spontán módon, ismeretlen okból is előfordulhatnak (igen ritkán, azaz sporadikusan), ami a betegség elszigetelt eseteit eredményezi (sporadikus ALS). Az autoszomális domináns ALS-hez hasonlóan a sporadikus ALS-re is jellemző, hogy felnőttkorban válik nyilvánvalóvá. A SOD1 gén a 21-es kromoszóma hosszú karján (q) található (21q22.1).
Az 1993-ban felfedezett SOD1 fehérje normális működése során a sejtek citoszoljában és a mitokondriumokban csökkenti a reaktív oxigén mennyiégét, ezért neuroprotektív hatású. A fehérje előállítását kódoló génnek több mint 170 különböző mutációját írták le. A mutáció típusától függően a betegnél toxikus szintű funkciónövekedés vagy -vesztés alakulhat ki, ami megzavarja a normál sejthomeosztázist. Az ALS-ben a SOD1 mutációban bekövetkező neurodegeneráció feltételezhetően olyan mechanizmusok sorozatán keresztül következik be, mint az oxidatív stressz, a fehérjebontás zavarai, a mikroglia gyulladása, toxikus fehérje-aggregáció, mitokondriális és oligodendrocita diszfunkció. Az ALS1 egyik zavarba ejtő jellemzője, hogy a betegség klinikai megjelenése még azonos mutáció esetén is kiszámíthatatlan, mivel az azonos SOD1-mutációt öröklő betegek között is előfordul fenotípusos heterogenitás. Ezért más tényezők, például az epigenetika és a környezeti kockázat fontosak lehetnek a betegség manifesztációinak megértésében. Bizonyos SOD1 mutációk az ALS túlélésének prognosztikai faktorai is lehetnek, például a különösen gyorsan progrediáló A5V mutáció átlagosan 1 éves túléléssel jár.
A hatóanyagról (toferszen)
A toferszen (BIIB067) egy antiszensz nukleotid, amely hatásmechanizmusa szerint megköti és lebontja a SOD1 mRNS-t, ezáltal lassítja, csökkenti a SOD1 fehérje szintézisét. A VALOR vizsgálaton kívül a toferszent a fázis III. ATLAS vizsgálatban (NCT04856982) is értékelik, itt a fő kérdés az, hogy a hatóanyag késleltetni tudja-e a klinikai tünetek kialakulását, ha azt olyan, még tünetmentes egyéneknél kezdik el, akiknél SOD1 genetikai mutációra és a betegség aktivitására utaló biomarkerek vannak jelen. A Biogen a toferszent az Ionis Pharmaceuticals, Inc.-től licencelte egy együttműködési és fejlesztési megállapodás keretében.
A VALOR klinikai vizsgálatról és eredményeiről
A VALOR (NCT02623699) egy hat hónapos időtartamú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III. klinikai vizsgálat, amelyben SOD1 mutációval rendelkező összesen 108 ALS-beteg bevonásával értékelték a 100 mg-os toferszen kezelés hatásosságát és biztonságosságát. A 108 betegből 95 a kiterjesztett vizsgálati időszakban is folytatta a kezelést. A VALOR elsődleges végpontja a kezelés 28. hetén elért változás volt az ALS funkcionális skála pontszámában (ALSFRS-R; ALS Functional Rating Scale-Revised). A másodlagos végpontok között szerepelt a gerincvelői folyadék SOD1 koncentrációjának változása, a plazmában mért könnyű láncú neurofilamentum (NfL; neurofilament light chain) koncentráció, a vitálkapacitás és 16 különböző izom dinamometriás módszerrel mért teljesítményének változása is.
A VALOR a 2021. októberében nyilvánosságra hozott eredmények szerint nem érte el az elsődleges végpontot, viszont számos másodlagos végpont a betegség lassuló progressziójára utaló jeleket mutatott. Ilyen volt például a neurofilamentum-koncentráció csökkenése, a SOD1 fehérje szintjének tartós visszaesése, valamint a klinikai, légzési funkciók, izomerő és életminőség csökkenésének lassuló progressziója. A toferszen alkalmazása során leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, végtagfájdalmak, elesések és a hátfájás voltak, de ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Súlyos neurológiai mellékhatásokat a betegek 6,7%-ánál jelentettek (myelitis, meningitis, radiculitis, megemelkedett koponyaűri nyomás és retina papillödéma).
Engedélyezési folyamat, a jóváhagyás várható időpontja
A mostani eredmények az elsődleges végpont kudarca ellenére a Biogen szerint azt bizonyítják, hogy a toferszen minél korábban megkezdett alkalmazása jelentősen csökkenti az ALS progresszióját, és az sem mellékes, hogy az Ionis Pharmaceuticals-szal közösen fejlesztett szer lehet az első olyan jóváhagyott gyógyszer, amely az ALS genetikai eredetű kiváltó okát kezeli. Az FDA a fentiek fényében 2023. január 25-ére tűzött ki egy bizottsági meghallgatást, amelyen az engedélyezési folyamatról születik döntés. Az FDA nincs könnyű helyzetben, ugyanis tagadhatatlan, hogy a klinikai vizsgálat elsődleges végpontját nem sikerült elérni, ugyanakkor a biomarkerek alapján a készítmény mégis klinikai előnyüket mutat. Igen hasonló cipőben járt az amerikai hatóság idén márciusban, amikor az Amylyx Pharmaceuticals új szeréről, az ALS kezelésére fejlesztett AMX0035 kódnevű készítményről kellett véleményt mondania a tanácsadó bizottságnak – itt is a progresszió lassulását mutatták az előzetes eredmények. Ezt végül az FDA úgy oldotta meg, hogy szeptember 29-ére halasztotta a döntést, mondván, több időre van szükségük, és új adatokat is bekértek a fázis II/III. Centaur klinikai vizsgálatból. Azóta az Amylyx már egy fázis III. vizsgálatot is indított Phoenix néven, de márciusban még reménykedtek abban, hogy az FDA áldását adja majd a gyorsított engedélyeztetés (accelerated approval) megkezdésére. Nem elképzelhetetlen, hogy a toferszen esetében is hasonlóan járnak majd el az FDA döntéshozói, mindenesetre a Biogen nem mond le az ígéretes készítményről, és korai hozzáférési program szervezésébe kezdett.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Az amiotrófiás laterálszklerózis altípusai
Tofersen Fails to Slow SOD1-ALS in VALOR Trial, But Hopeful Trends Seen
Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis
Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS
After phase 3 fail, Biogen posts 12-month data cut to make case for ALS prospect
Ever the optimist, Biogen secures FDA priority review for ALS drug that flunked phase 3
FDA, in another test of its flexibility, agrees to review Biogen's closely watched ALS drug
