Alzheimer-kór elleni orrspray

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban október 4-én jelent meg a New York székhelyű Catholic University of the Sacred Heart kutatóinak cikke, amelyben egy Alzheimer-kór kezelésében felhasználható orrspray-ről tudósítanak. A kutatók azt fedezték fel, hogy az agyban található S-aciltranszferáz (zDHHC) enzim gátlásával ellensúlyozni tudják a betegségre jellemző kognitív hanyatlást és agykárosodást.

A kutatók először arra figyeltek fel, hogy post mortem vizsgálataik során az Alzheimer-kóros betegek agyában az S-aciltranszferáz feleslegben van jelen, ami ígéretes terápiás célpontja lehet az új gyógyszereknek. Azt is megállapították, hogy ennek az enzimnek a magasabb koncentrációja rosszabb kognitív teljesítménnyel járt együtt.

Az Alzheimer-kór kialakulását bizonyos fehérjék, köztük a béta-amiloid és a tau szerkezeti elváltozása okozza, amelyek az agyban aggregálódnak és felhalmozódnak. Ezeknek a fehérjéknek a működését többféle szignalizáció szabályozza, és képződésük során szerkezetük is módosul: egy zsírsavmolekula kötődik az alapmolekulához egy S-palmitoilációnak nevezett biokémiai reakcióban, amelyet az S-aciltranszferáz enzimek (zDHHC) végeznek.

“Korábbi tanulmányainkban kimutattuk, hogy a szinaptikus fehérjék megváltozott S-palmitoilációja kritikus szerepet játszik az anyagcsere-betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség által kiváltott kognitív hanyatlásban, és hogy az agyi inzulinrezisztencia hatással lehet az agyban lévő aktív zDHHC enzimek mennyiségére” - fejtette ki a cikk társszerzője, Claudio Grassi professzor.

A szerzők azt is megjegyzik, hogy az inzulinrezisztencia és a neurodegeneratív betegségek között jól ismert kapcsolat áll fenn, olyannyira, hogy az Alzheimer-kórt gyakran III. típusú cukorbetegségnek nevezik.

“Ebben az új tanulmányban kimutattuk, hogy az Alzheimer-kór korai szakaszában az agyi inzulinrezisztencia forgatókönyvéhez hasonló molekuláris változások a zDHHC7 enzim szintjének növekedését okozzák, és megváltoztatják a kognitív funkciókban és a béta-amiloid felhalmozódásban szerepet játszó kulcsfontosságú fehérjék S-palmitoilációját. Eredményeink azt mutatják, hogy az Alzheimer-kór állatmodelljeiben a fehérjék S-palmitoilációjának farmakológiai és genetikai gátlása egyaránt ellensúlyozhatja a káros fehérjék felhalmozódását a neuronokban, és késleltetheti a kognitív hanyatlás kezdetét és progresszióját” - tette hozzá a tanulmány első szerzője, Dr. Francesca Natale.

Továbbá az Alzheimer-kóros betegek post mortem agymintáiban a zDHHC7 és az S-palmitoilált fehérjék szintje emelkedett, a BACE1 S-palmitoilációs szintje és a Mini Mental State Examination kognitív fenntartási pontszámai között pedig fordított korreláció áll fenn.

Az Alzheimer-kórt reprodukáló, genetikailag módosított egér modellszervezeteken végzett vizsgálataik során a kutatók a zDHHC enzimeket egy kísérleti 2-bromopalmitát hatóanyaggal kapcsolták ki, amelyet orrspray formájában juttattak be. Ez a megközelítés sikeresnek bizonyult a neurodegeneráció megállításában, csökkentette a tüneteket, és még az állatok élettartamát is meghosszabbította.

“Jelenleg egyetlen gyógyszer sem képes szelektíven blokkolni a zDHHC7-et, és a 2-bromopalmitát sem elég pontos” - összegzett Grassi professzor. “Azonban a közeljövőben olyan új megközelítéseket fogunk tesztelni, amelyek potenciálisan átültethetők humán terápiás területre is, köztük például olyan kis oligonukleotidokat, amelyek a zDHHC7 enzim RNS-éhez kötődnek és megakadályozzák annak érését, vagy a zDHHC enzim aktivitását zavarni képes mesterséges fehérjéket.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Nasal spray drug shows promise in Alzheimer's research

Inhibition of zDHHC7-driven protein S-palmitoylation prevents cognitive deficits in an experimental model of Alzheimer’s disease

Irodalmi hivatkozás:

Inhibition of zDHHC7-driven protein S-palmitoylation prevents cognitive deficits in an experimental model of Alzheimer's disease, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2402604121