Bél mikrobiom és neurodegeneratív betegségek

Az az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság és az Európai Neurogasztroenterológiai és Motilitási Társaság által összehívott Gut Microbiota for Health (GMFH) World Summit 2025 rendezvényen Andrea R. Merchak hangsúlyozta, hogy mind a kutatások, mind a gyógymódok keresése során figyelembe kell vennünk a bél-agy tengelyt fontoságát. A gyakorló gasztroenterológusoknak tekintettel kell lenniük arra, hogy betegeik kezelése az egészséges agyi öregedést befolyásolhatják.

Az egészséges öregedő agy középpontjában az agyban tartózkodó mikroglia és a perifériás monociták állnak, mondta. Ezeket az immunsejt-populációkat közvetlenül befolyásolja a vér-agy gát lebomlása, a gyulladás és a bél áteresztőképessége - közvetve pedig a mikrobiális termékek, a gasztrointesztinális (GI) funkció és a baktériumok sokfélesége, mondta Merchak az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság és az Európai Neurogasztroenterológiai és Motilitási Társaság által összehívott ülésen.

„Sokan úgy nőttünk fel, hogy azt tanultuk, hogy az agy egy immunrendszerű hely, de mostanra megállapítottuk, hogy ez alapvetően nem igaz” - mondta. „Bár az agy valóban kiváltságos státuszú, vannak kölcsönhatások a vérrel, a perifériás immunsejtekkel”.

Szerzőtársaival a Neurotherapeutics című folyóiratban 2024-ben megjelent áttekintésükben https://www.neurotherapeuticsjournal.org/article/S1878-7479(24)00163-6/fulltext kifejtették, hogy az agy – saját immunrendszere ellenére -  kölcsönhatásban van a vérrel, a perifériás immunsejtekkel, erősen kapcsolódik a perifériás immunrendszer dinamikájához, és a bél - mint a szervezet legnagyobb immunszerve - kritikus helye a perifériás immunrendszer fejlődésének, ezáltal befolyásolja az agy egészségét”. A bélmikrobióta több mechanizmuson keresztül lép kölcsönhatásba az aggyal, beleértve a mikrobiótából származó, a keringésbe kerülő metabolitokat, a vagus idegen keresztül történő közvetlen kommunikációt és az immunrendszer modulációját. A szivárgó (leaky) bél gyulladásos jelek és sejtek felhalmozódásához vezethet, amelyek súlyosbíthatják vagy kiválthatják a neurodegeneratív állapotok kialakulását. Ahogy egyre jobban megértjük a GI diszfunkció neurodegeneratív betegségekben játszott szerepét - például azonosítjuk a kockázat előrejelzésére szolgáló mikrobiom szignatúrákat -, úgy „lehetőség nyílik majd a mikrobiom célzására a diszbiózis megelőzésére vagy visszafordítására, mint a neurodegeneratív betegségek kialakulásának és progressziójának késleltetésére, megállítására vagy megelőzésére”.

A GMFH ülésén Merchak ismertette mind a folyamatban lévő preklinikai kutatásokat, amelyek a bél-agy kommunikációt boncolgatják, mind pedig a bélmikrobiótát módosító terápiák neurodegeneratív betegségekben való alkalmazására vonatkozó előzetes klinikai bizonyítékokat.

A bélre összpontosító megközelítés támogatása

A sclerosis multiplexben (SM) az epesav-anyagcserével és a demenciában a perifériás gyulladással kapcsolatos kutatások jól példázzák a bél-agy kommunikáció mechanizmusait feltáró folyamatban lévő preklinikai kutatásokat.

Az a megállapítás, hogy az epesav-anyagcsere modulálja az SM autoimmunitást, Merchak és csoportja néhány évvel ezelőtti kutatásából származik, amelyben kísérletes autoimmun encephalomyelitisben (EAE) szenvedő egereket - az SM állatmodelljét - az arilhidrogén-receptor (AHR) T-sejt-specifikus kiiktatásával alakították ki. Az AHR-t közvetlenül kapcsolatba hozták az SM-mel, a T-limfociták pedig ismerten központi szerepet játszanak az SM patofiziológiájában. Az AHR aktivitásának blokkolása a CD4-pozitív T-sejtekben jelentősen befolyásolta az epesavak és más metabolitok termelését a mikrobiomban - és a központi idegrendszeri autoimmunitás kimenetelét. „A magas epesavszintű, elsődleges és másodlagos epesavakkal rendelkező egerek ténylegesen felépültek ebből az EAE-ből”, és visszanyerték a motoros funkciókat, mondta Merchak a GMFH ülésén.

A genetikai manipulációnak a gyógyulásra gyakorolt lehetséges hatását kizárták - és az epesavak szerepét megerősítették -, amikor az EAE-modellt felhasználva AHR nélküli egerek bélbaktériumait AHR-rel rendelkező egerekbe ültették át. Az AHR-rel rendelkező egerek képesek voltak felépülni, ami megerősítette, hogy az AHR képes átprogramozni a bélmikrobiomot, és hogy a magas epesavszint csökkentett autoimmunitáshoz vezethet egy SM-modell szervezetben.

A PLOS Biology 2023 című folyóiratban megjelent kutatás során https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002000 kimutatták a CD4-pozitív immunsejtek fokozott apoptózisát az AHR-hiányos egerekben, valamint azt, hogy az orális taurokolsav (egy olyan epesav, amely különösen magas volt az AHR nélküli egerekben) képes csökkenteni az EAE súlyosságát.

Merchak szerint a bél és a perifériás gyulladás neurodegenerációban játszott szerepére számos bizonyíték van. A gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek, Parkinson-kóros betegek és neurológiailag egészséges kontrollszemélyek vastagbél-biopsziáinak térbeli transzkriptomikai vizsgálatát alkalmazó, még nem publikált kutatások például hasonló sejtkommunikációs mintázatokat mutattak ki az IBD-ben vagy PD-ben szenvedő (és IBD-ben nem szenvedő) betegeknél, mint az egészséges kontrollszemélyeknél.

Az egysejtes genomikai megközelítést és a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott rendszerszintű neuroinflammáció egérmodelljét alkalmazó kutatás során pedig azt találták, hogy a mikroglia a perifériás LPS-expozíciót követően inkább a perifériás myeloid sejtekkel (monocitákkal és a T-sejtekkel) kommunikál, mint más mikrogliákkal. „Azt látjuk, hogy a kommunikáció az agy belsejéből a perifériáról érkező sejtek felé halad”.

Egy másik kísérletben a frontotemporális demenciára való mesterséges hajlammal rendelkező egereknél 2 hónapig tartó magas zsír- és cukortartalmú diéta a II. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex (MHC II) expressziójának jelentős felszabályozásához vezetett az agyban lévő monocitákban. Mivel az MHC II kezeli az antigénprezentációt az agyban, a változás fokozott központi-perifériás immunrendszeri keresztkapcsolatot és fokozott agyi gyulladást jelez.

A klinikai kutatások állása

A bélmikrobiom-moduláló terápiákkal kapcsolato klinikai vizsgálatok jelenleg nem eléggé longitudinálisak ahhoz, hogy pontosan tanulmányozhassák az évtizedek alatt kialakuló neurodegeneratív betegségeket. Mégis, a szakirodalom áttekintése - amely 2024-es cikkének része - azt sugallja, hogy legalább előzetes klinikai bizonyítékok vannak a probiotikumok/prebiotikumok/diéta és a székletmikrobióta-átültetés (FMT) számos betegségben történő alkalmazására.

 „Van némi bizonyíték” - mondta Merchak a találkozón - »a nem motoros tünetek (gyomor-bélrendszeri zavarok és a hangulatváltozás) [probiotikumokkal, prebiotikumokkal és diétával történő] kezelésére -, de nincs valódi bizonyíték arra, hogy ezek a kezelések segíthetnek a Parkinson-kórban észlelt motoros tüneteken. Elmondása szerint több mint 60 Parkinson-kóros beteget kezeltek FMT-vel, ami csökkentette a gasztrointesztinális distresszt, és vegyes eredményeket mutatott a motoros tünetekkel kapcsolatban.

Alzheimer-kór és a kapcsolódó demenciák esetén „a diéta ígéretesnek tűnik a kognitív eredmények tekintetében, de a probiotikumokról nem sok bizonyíték van”. 17 demenciával diagnosztizált beteget talált, akiket FMT-vel kezeltek, „és sokuk esetében a kognitív funkciók fenntartásáról számoltak be - tehát nem volt további hanyatlás ”.

Sclerosis multiplex esetén: „jobb életminőségi mutatókat látunk a probiotikumokat, prebiotikumokat és étrendi változásokat kapó betegeknél, de ez elsősorban a hangulatra és az emésztésre vonatkozik, de néhány tanulmány az MRI-vel mért neurológiai károsodás lassulását mutatja.”  15 FMT-vel kezelt betegről vannak beszámolók, és „ezek közül három teljes funkcionális felépülést dokumentál” - de hosszabb nyomon követésre van szükség, mivel az SM-re jellemzőek a visszaesések és a felépülési időszakok.

Forrás:

Gut Microbiota for Health (GMFH) World Summit 2025

Thinking outside the brain: Gut microbiome influence on innate immunity within neurodegenerative disease https://www.neurotherapeuticsjournal.org/article/S1878-7479(24)00163-6/fulltext

The activity of the aryl hydrocarbon receptor in T cells tunes the gut microenvironment to sustain autoimmunity and neuroinflammation https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3002000