hirdetés
hirdetés

Nőgyógyászat

A petefészekrák felismerése

A petefészekrák ritka, magas mortalitású daganat. A kórkép kialakulásával kapcsolatos ismeretek az ezredforduló óta jelentősen megváltoztak, és az azonosított genetikai, reprodukciós és hormonális faktorok lehetőséget teremtenek személyre szabott kockázatbecslő modellek alkalmazására, illetve akár megelőző rizikócsökkentő műtét elvégzésére.

hirdetés

Dr. Demeter Attila

Epidemiológia és etiológia

A petefészekrák a legnagyobb halálozással járó nőgyógyászati daganat, mortalitása az USA-ban gyakorlatilag megegyezik a méhnyak- és méhtestrák együttes halá­lozásával.1 Ennek oka, hogy nincsenek korai tünetek, a betegség nem szűrhető, ezért a kórkép az esetek döntő többségében előrehaladott stádiumban kerül felismerésre. A betegség napjainkban a fejlett ipari or­szágokban a méhtestrák után a második leggyakoribb kismedencei nőgyógyászati daganat, amelynek előfordulási gyakori­sága lassan nő. Az Egyesült Államokban 2017-ben 22 440 új megbetegedést di­agnosztizáltak, és ott az 5 éves túlélés a SEER (Survaillance Epidemiology and End Results) szerint 45%. Érdemes ezt a halálo­zási arányt összehasonlítani a méhtestrák 81%-os, valamint a méhnyakrák 66%-os hasonló túlélési mutatójával, hogy meg­értsük, milyen messze van a petefészekrák gyógyításának eredményessége a méhrá­kokétól. 2017-ben az USA-ban 14 080, Ma­gyarországon 705 beteget veszítettünk el. A betegek átlagos életkora 65 év, a kórkép döntően idősebb betegeket érint, fiatal be­tegeknél mindig gondolni kell az öröklődő kórkép lehetőségére. Etiológiája a méh­nyak- és méhtestrákkal szemben nem pon­tosan ismert, az ovulációval azonban egy­értelmű összefüggés mutatható ki. Minél többet ovulál egy nő élete folyamán, annál nagyobb esélye van a kórkép kialakulására.

Az öröklődő petefészekrákok felisme­rése és tanulmányozása az ezredfordu­lót követően jelentősen megváltoztatta a kórkép kialakulásával kapcsolatos is­mereteinket.2 A betegség kialakulásáról korábban azt feltételezték, hogy a pete­fészek felszíni hámjából indul ki, de dön­tően BRCA-hordozó betegeken elvégzett patológiai vizsgálatokkal bebizonyították, hogy a kórkép nem petefészek, hanem Müller-cső eredetű, elsősorban a peteve­zetőből, annak fimbriális részéből indul ki, és a petefészek, valamint a hashártya csak másodlagosan érintett.2 A petefé­szekrákok kb. 11%-a öröklődő, a herediter formák leggyakrabban BRCA1- vagy BRCA2- génhordozással függnek össze.3 2017 óta a petefészekrák diagnózisának felállítása az NCCN (National Comprehensive Cancer Network) szerint indikációt képez a mole­kuláris genetikai konzílium és vizsgálat el­végzésére. BRCA-hordozás esetén egyrészt a családtagok molekuláris genetikai vizsgá­lata is indokolt, másrészt az öröklődő daga­nat igazolásának terápiás konzekvenciája van kiújult betegség esetén. Látható tehát, hogy a reprodukciós és hormonális okok mellett genetikai rizikófaktorok is szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában.

Szövettan, stádiumbeosztás

A petefészek-daganatok korábbi (WHO, 1973) osztályozása kizárólag szövettan alapján történt. Fiatal korban leggyakoribb a csírasejtes vagy az angolszász szakiroda­lomban ún. germ-cell daganat, felnőttkorban a hám eredetű vagy epiteliális tumo­rok a leggyakoribbak. A legritkább forma a kötőszöveti vagy ivarléc eredetű, az angolszász területen sex-cord stromának nevezett daganat. Petefészekrák alatt te­hát a hám eredetű, epiteliális, malignus tumorokat értjük. A legújabb WHO-klasszifikáció (2014) már tartalmazza az elmúlt évtizedek molekuláris genetikai kutatásá­nak eredményeit is, amely szerint az ös­szes petefészekrák kb. 70%-a high-grade szerózus típus, ezek kemoszenzitívek, nagyon gyorsan növekednek, a jelátvi­teli utak közül elsősorban a p53 érintett.4 A low-grade szerózus típus az összes eset kb. 5%-a, e daganat kemorezisztens, a jel­átviteli utak közül a KRAS és BRAF érintett, gyakori az ösztrogén- és progeszteron-re­ceptor overexpresszió. A legújabb osztá­lyozásban a korábbi háromszintű gradinget (G1,2,3) kétszintű differenciáltsági klasszi­fikáció (low-grade, high-grade) váltotta fel.4 Az egyéb daganatok közül a második leggyakoribb az endometrioid típus (kb. 15–20%), amely gyakran endometriózis talaján alakul ki. Az endometriózis és az ovarium-karcinóma közötti összefüggés közel 100 éve ismert (Sampson 1925), ám ennek ellenére a pontos mechanizmus mai napig sem feltárt. Endometriózis esetén a petefészekrák kialakulásának kockázata 3–10-szer nagyobb. Endometrioid típusú daganat esetén kb. 40%-ban, világos sejtes daganat esetén pedig 80%-ban kimutatha­tó endometriózis.

A petefészekrák legújabb stádiumbe­osztása szintén 2014-ben változott, tük­rözve a laparaszkopós műtétek számának emelkedésével, főleg fiatal nőknél gyako­ribbá váló sebészeti „overstaginget” (I/C1 stádium), másrészt a petefészekrák terje­dési útjainak jobb megismerését (1. táb­lázat). A petefészekrák a közvetlen, direkt terjedés mellett limfogén úton is terjedhet, a hematogén terjedés csak nagyon előre­haladott esetekre jellemző. A legfonto­sabb terjedési út a transzperitoneális vagy intraperitoneális disszemináció, amelynek következménye a carcinosis peritonei és az aszcitesz. Egyes esetekben a transzperitoneális terjedést megelőzi a retroperitoneális progresszió. A folyamatot leggyakrabban lokálisan előrehaladott, III/C stádiumban ismerjük fel.

A petefészek-daganatok FIGO (2014) szerinti stádiumbeosztása

Tünetek

Korai tünetek nincsenek, a betegek többsé­ge bizonytalan hasi panaszokat, puffadást, hasi diszkomfort érzést panaszol. Gyakran a beteggel először találkozó orvos sem gondol a kórképre, a fenti panaszok hátte­rében inkább gasztrointesztinális folyama­tot feltételeznek, ezért a betegek hosszú időt veszítenek a kivizsgálás során. Nagyon fontos hangsúlyozni, hogy az ilyen pana­szokkal jelentkező betegeknél gondoljunk petefészekrák lehetőségére és végezzünk CA-125-meghatározást. Ez egy glikoprotein, melyet 1983-ban írtak le, és előrehaladott petefészekrák esetén szintje általában je­lentősen emelkedett (normálérték

Ismernünk kell a genetikai és a repro­duktív kockázati faktorokat, hiszen ezek felhasználásával ma már lehetséges egyén­re szabott kockázatbecslési modelleket alkalmazni.

Genetikai rizikófaktorok

A nem öröklődő, sporadikus petefészekrák kockázata 1,4%. Amennyiben egy elsőfokú rokon érintett, a relatív rizikó 3,5-szeres, te­hát a kórkép kialakulásának kockázata 5%. A kismedencei női daganatok közül a pe­tefészek és a méhtest rosszindulatú daga­natainak ismertek öröklődő formái, ame­lyekkel kapcsolatos információk bővülése eredményezte azt, hogy az egyik legfon­tosabb nőgyógyászati onkológiai szerve­zet (SGO) 2015-ben ajánlást fogalmazott meg lapjában, a Gynecologic Oncologyban az öröklődő nőgyógyászati daganatokkal kapcsolatban.5 A közleményben szereplő egyik tanulmány alapján az összes pete­fészekrák kb. 24%-a volt öröklődő, amely hátterében a legfontosabb és leggyakoribb két tumorszuppresszor gén, a BRCA1- és BRCA2-mutációt hordozók öröklődő emlő-és petefészekrák szindrómája áll.6

Magyarországon Oláh E. és munkatár­sainak vizsgálatai alapján a petefészekrá­kok 11%-át okozzák ivarsejtekben kiala­kult BRCA-mutációk.3 A BRCA1 és a BRCA2 géneket 1994-ben és 1995-ben fedezték fel.5 Ezek nagy penetranciájú hajlamosító gének. A BRCA1 gén a 17-es kromoszóma hosszú karján (17q21) található, és sok más génnel kölcsönhatásban részt vesz egy­részt a kettős szálú törések javításában, másrészt a sejtciklus ellenőrző pontjának aktiválásában, lehetővé téve a sejtosztó­dás előtti hibajavítást, harmadrészt fontos szerepe van a DNS-károsodásra adott sejt­válasz aktiválásában.3 A BRCA2 gén a 13-as kromoszóma hosszú karján (13q13) találha­tó, és a sejtek DNS-másolási hibáiból adódó kettős szálú hibák javításában vesz részt.3 A BRCA1/2 tumorszuppresszor gének csíra­vonalas mutációi tehát az örökletes emlő-és petefészekrák szindrómára (Herediter Breast Ovarian Cancer Syndroma; HBOCS) hajlamosítanak. A mutáció átörökítésének valószínűsége az utódnemzedékbe 50%.3 A magyarországi emlőrákos megbetege­dések kb. 5–7%-a, a petefészekrákok kb. 11%-a lehet öröklött BRCA1/2-mutáció következménye.3

A szuppresszor gének működésvesz­téssel járó mutációk révén vesznek részt a daganatképződésben.3,5 A sejtek szintjén a mutációt hordozó gén általában reces­szív hatású, vagyis mindkét allél inaktivációja vagy csökkent működése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez.3,5 A BRCA1-mutációt hordozók kockázata emlő­rákra 65–85%, petefészek-, petevezető- vagy peritoneális rákra (Müller-cső daganatok) 40– 46% 70 éves korig, BRCA2-mutáció hordozá­sa esetén a rákkockázat emlőrákra 70 éves korig 45–85%, petefészek-, petevezető- vagy hashártyarákra 10–27%.3,5 Mind az emlőrá­kos, mind a petefészekrákos megbetegedé­sek a BRCA-mutációt hordozóknál fiatalabb életkorban alakulnak ki, mint mutáció nélkül (BRCA1-mutációnál 43 év, BRCA2-mutációnál 47 év az áltagéletkor). Magyarországon 300 élveszületésre jut 1 BRCA-mutáció.3

A következő öröklődő nőgyógyászati rák szindróma a herediter nonpolipózus kolorektális karcinóma (HNPCC) vagy Lynch-szindróma, amely a DNS-mismatch-repair gének (MLH1, MSH2, MSH6) mutációjának a következménye, és jelentősen fokozza a petefészek- és méhtestrák kialakulásának a rizikóját.3,5 Lynch-szindróma esetén az ovarium-karcinóma kialakulásának kocká­zata 4–20% (MLH1), 7,5–24% (MSH2), illetve 0–13,5% (MSH6). A Lynch-szindrómás nők rizikója vastagbélrák kialakulására 25–50%, ami jelentősen nagyobb a sporadikus vas­tag- és végbélrákrizikónál (5%).

A közelmúltban írtak le további három gént (BRIP1, RAD51D, RAD51C), amelyek hor­dozása esetén a petefészekrák kockázata 10–15% közötti.3,5

Reprodukciós rizikófaktorok, tumormarkerek

Meghatározásukban három nagy epide­miológiai populációs vizsgálat segített, amelyek lehetővé tették kockázatbecslő modellek kidolgozását. Az első epidemiológiai tanulmány az ún. Rosner-modell, amelyben 2 298 068 premenopauzában lévő nőt követtek és közülük 472 nőnél diagnosztizáltak petefészekrákot.7 A ta­nulmányozott reproduktív rizikófaktorok közül a 30 éves kor alatti, legalább 5 éves hormonális fogamzásgátló alkalmazása a rizikót 37%-kal, a petevezetők lekötése 21%-kal csökkentette.7 Ugyanakkor a 45 éves korban bekövetkezett (korai) meno­pauza a relatív rizikót 62%-kal növelte az 55 éves korban jelentkező perimenopauzához képest.7

A Pfeiffer-kockázatbecslő modellben 50 év feletti nőknél vizsgálták az emlő-, endometrium- és petefészekrák reproduk­ciós rizikófaktorait, különös tekintettel a le­hetséges hormonális faktorokra.8 A Pfeif­fer-vizsgálatban a nulliparitás és a 10 évnél hosszabb ideig alkalmazott hormonpótló kezelés bizonyult rizikófaktornak. A Rosner-és a Pfeiffer-tanulmányok amerikai vizsgá­latok voltak, a harmadik fontos epidemio­lógiai tanulmány az ún. EPIC study európai vizsgálat, amely 2015-ben jelent meg.9

A fenti tanulmányok alapján a petefészekrák kialakulásában hormonális, reprodukciós és genetikai tényezők szerepe egyaránt fontos, ugyanakkor a fenti kockázatbecslő algoritmusok egyike sem alkalmas szűrésre, de segítségükkel meg­határozhatók a nagy kockázatú nők, aki­ket célzottan és gyakrabban kell vizsgálni. A petefészekrák esetén jelenleg nem áll rendelkezésre hatékony szűrővizsgálat, és ezt a közelmúltban megjelent három nagy vizsgálat is alátámasztja. Az ún. PLCO study (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Randomized Controlled Trial), amelyet 2011-ben publikáltak a JAMA-ban, évente kombinálták a CA-125-mérést és az ultrahangvizsgálatot, és pozitív esetben műtétet végeztek.10 Problémát jelentett, hogy egyrészt a felfedezett petefészekrákok többsége is előrehaladott stádiumú volt, másrészt az álpozitív szűrővizsgálatok miatt nagy számban történt felesleges mű­téti beavatkozás, amelyekkel összefüggés­ben műtéti szövődmények jelentkeztek.10 A UKTOCS (United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) vizsgá­latban csak azoknál végeztek ultrahang­vizsgálatot, ahol az évente mért CA-125 szintje emelkedést mutatott.11 Ebben a vizsgálatban kevesebb felesleges műtét­re került sor álpozitív szűrővizsgálat miatt, de a diagnosztizált petefészekrákok több­sége ebben a vizsgálatban is disszeminált stádiumban került felismerésre.11 A harma­dik érdekes vizsgálat az ún. ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorythm) vizsgálat 2017- ben jelent meg.12 A ROCA tanulmányban magas kockázatú nőknél történt 3 havonta CA-125-meghatározás, és a negyedévente elvégzett tumormarker-vizsgálattal már korai stádiumban tudták diagnosztizálni a petefészekrákot.12

Milyen egyéb tumormarker áll rendelkezésre a CA-125 mellett?

Az ezredforduló óta hatalmas erőfeszí­tések történtek olyan tumormarkerek keresésére, amelyekkel szűrhető vagy korai állapotban felismerhető a petefé­szekrák. 1999-ben írták le a HE-4 (Human Epididymis Secretory Protein 4) génjé­nek overexpresszióját és 2003-ban pub­likálták az első vizsgálatok eredményét petefészekrákban.13 A CA-125 és a HE-4 kombinálásával az ún. ROMA-score (Risk of Ovarian Malignancy) segíthet a bi­zonytalan adnexfolyamatok preoperatív dignitásának elbírálásában.13 A HE-4-gyel és a ROMA-val kapcsolatos tanulmá­nyok alapján úgy tűnik, hogy a HE-4 és a ROMA az esetek egy részében segíthet az emelkedett CA-125-értékekkel járó adnexelváltozások preoperatív dignitásának eldöntésében.14 Súlyos endometriózisban a CA-125-érték gyakran emelkedett, ugyanakkor a HE-4 az ese­tek jelentős részében ilyenkor normális tartományban van. A HE-4 további elő­nye, hogy normális CA-125-értékkel járó nonszerózus (mucinózus, endometrioid, világos sejtes) petefészekrákban szintje gyakrabban emelkedett, mint a CA-125.14 Az FDA 2009-ben fogadta el az OVA-1-et, amely 5 különböző markerből áll (CA-125, béta-mikroglobulin, apolipoprotein A1, prealbumin, transzferrin). Az OVA-1 egy kockázatbecslő algoritmus, amely pre-és posztmenopauzális nőknél különböző értékek felett jelent emelkedett rizikót. A legújabb ígéretes irány a PapGene Inc. fejlesztése, amely az alsó genitális traktus­ból levett, de a petefészekből származó tumorsejtek kimutatásával villantja fel az esetleges szűrővizsgálat lehetőségét. Szintén ígéretes eljárás a petefészekrák-sejtek vérből történő szeparálása folyadékbiopszia révén.

Képalkotó vizsgálatok

Adnexfolyamatok esetén az első képalkotó eljárás az ultrahangvizsgálat, amely gya­korlott kézben nagyon szenzitív és speci­fikus eljárás. Az ultrahangvizsgálat során a petefészek-elváltozások dignitásának megítélésére különböző kockázatbecslő algoritmusok alkalmazhatók. Az ultrahang-morfológiai jelek közül a szolid rész jelenlé­te, különös tekintettel a papilláris léziókra, a kóros érszerkezet, az egyenetlen falvas­tagság utalhat malignitásra. Leuvenben (Belgium)1999-ben alapították az IOTA-t (International Ovarian Tumor Analysis), amely szervezet a petefészek-daganatok diagnosztizálásával és kezelésével fog­lalkozó radiológusok, nőgyógyászok és onkológusok nemzetközi szervezete.15 Az IOTA rendszeresen szervez vizsgálatokat és kongresszusokat, valamint kidolgozott egy olyan validált matematikai ADNEX-modellt, amely magas prediktivitással képes a malignus petefészek-folyamatok preoperatív diagnózisára.15 Az egyéb képalkotó vizsgálatok közül a CT-vizsgálat nagyon hasznos az aszcitesz és a retroperitoneális limfadenopátia, valamint a peritoneális karcinózis felismerésében. Sajnos ezek az eltérések szintén előrehaladott folyamatok jellemzői. Kérdéses esetben az MR-vizsgálat is hasznos kiegészítő módszer, különö­sen a szerven belüli lágyrészelváltozások differenciáldiagnosztikájában.

Hogyan lehet a magas reprodukciós és genetikai kockázatú nőket célzottan ellenőrizni?

Preventív onkológia

A reprodukciós tervek lezárása után ezen csoportban indokolt a profilaktikus kocká­zatcsökkentő műtét (risk-reducing surgery, RRS), amely minimál-invazív technikával (laparoszkópia) elvégzett kétoldali méh­függelék-eltávolítást jelent. Két fontos szempontról kell ilyen esetben a beteggel konzultálni. Az egyik, hogy a petefészkek és petevezetők eltávolítása után is marad kb. 5% rákkockázat Müller-cső eredetű tumorra (primer peritoneális karcinóma), ezért ezeket a nőket a műtét után is tovább kell ellenőrizni (CA-125, ultrahang). A má­sik szempont, hogy a BRCA-pozitív nőknél emelkedik a méhből kiinduló ún. papilláris szerózus méhtestrák (angolszász irodalom­ban UPSC) kialakulásának a kockázata, azaz a megelőző műtét során mérlegelni kell a méhfüggelék mellett a méh eltávo­lítását is. Öröklődő petefészekrák esetén elvégzett megelőző műtét során a nagy nőgyógyászati onkológiai centrumokban világszerte nagyon eltérő a méheltávolí­tások aránya.

Azokat a nagy kockázatú nőket, akik még szülni kívánnak vagy nem szeretnék a megelőző műtétet, a ROCA-vizsgálat adatai alapján 3 havonta elvégzett CA-125- vizsgálattal indokolt ellenőrizni 35 éves életkor felett. Emelkedő értékek esetén az IOTA-irányelveknek megfelelően elvég­zett ultrahangvizsgálattal lehet kiemelni azokat a betegeket, akiknél műtét elvég­zése indokolt, lehetőség szerint nőgyógyászati onkológiai centrumban. Megfon­tolandó, hogy a Rosner-vizsgálat alapján a tubasterilizáció a Müller-cső daganatok kockázatát kb. ötödével csökkenti, és ezt a szempontot is érdemes a fogamzásgátlási lehetőségekről érdeklődő nőkkel ismertet­ni döntésük előtt.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Irodalom:

1. Brett MR, et. al. Epidemiology of ovarian cancer: a re­view. Cancer Biol & Med 2017;14(1):9–32

2. Medeiros F, et al. The tubal fimbria is a preferred site for early adenocarcinoma in women with familial ovarian cancer syndrome. Am J Surg Pathol 2006;30(2);230–236

3. Oláh E, et al. A rosszindulatú daganatok etiológiája. In Az onkológia alapjai.(Szerk: Kásler Miklós). Medicina 2018, 39–48

4. Kurman RJ, et al. WHO classification of tumours of fe­male reproductive organs. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2014

5. Lancaster JM, et al. Society of Gynecologic Oncology Statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 2015;136;3–7

6. Walsh T, et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tuboperitoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc. Natl. Acad. Scien. USA 2011;108(44)18032–37

7. Rosner BA, et al. Mathematical models of ovarian cancer incidence. Epidemiology 2005;4;508–515

8. Pfeiffer, et al. Risk prediction for breast, endometrial, and ovarian cancer in white women 50 years or older. Deriva­tion and validation from population-based cohort studies. PLOS Medicine 2013;10(7):1371–1492

9. Li K, et al. An epidemiologic risk prediction model for ovarian cancer in Europe. An EPIC-study. British J of Cancer 2015;112(7):1257–65

10. Buys SS, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 2011;305(22):2295–2303

11. Jacobs IL, et al. Ovarian cancer screening and mortal­ity in the UK. Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screen­ing: a randomized controlled trial. Lancet 2016;387: 945–956

12. Skates SI, et al. Early detection of ovarian cancer using the Risk of Ovarian Cancer Algorythm with frequent CA- 125 testing in women at increased familial risk-combined results from two screening trials. Clin. Cancer Research 2017;23(14):3628–3637

13. Hellström I, et al. The HE-4 protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Research 2003;63:3695–3700

14. Ferraro, et al: Serum human epididymis protein-4 vs. carbohydrate antigen-125 for ovarian cancer diagnosis: a systematic review. Clin Pathol 2013;66:273–281

15. Froyman W, et al. Validation of the performance of International Tumor Analysis (IOTA). Methods int he di­agnosis of early stage ovarian cancer in a non-screening population. Diagnostics 2017;7(2)3­­­­­2–40

Dr. Demeter Attila
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 1,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Cikk[227092] galéria
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.