Nem peptid alapú GLP-1-receptor agonista

Az Eli Lilly által szponzorált ACHIEVE-1 vizsgálat eredményei szerint a kísérleti stádiumban lévő, nem peptid alapú, kis molekulájú, orálisan alkalmazható GLP-1 agonista, az orforglipron korai 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél jelentősen csökkentette az HbA1c-szintet a vizsgálat 40 hetén keresztül.

A vizsgálatban az orforglipron az HbA1c-értéket 6,5% körüli szintre csökkentette, és klinikailag jelentős súlycsökkenést eredményezett, biztonsági profilja pedig hasonló volt más GLP-1 gyógyszerekéhez. Az ACHIEVE-1 az első a hét fázisú 3. fázisú vizsgálat közül, amely a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálja több mint 6000, 2-es típusú cukorbetegségben és elhízásban szenvedő betegnél.

Az orforglipron és más hasonló nem peptid kis molekulák „lehetséges, hogy széles körben elfogadottá válnak a 2-es típusú cukorbetegség sokkal korábbi kezelésében” – mondta Julio Rosenstock (University of Texas Southwestern Medical Cente, Dallas) az American Diabetes Association (ADA) 85. tudományos ülésén. Az ACHIEVE-1 vizsgálat eredményei a kongresszussal egyidőben a New England Journal of Medicine folyóiratban is megjelentek.

Az orforglipron egy naponta egyszer szedhető, nem peptid kis molekula, amelyet a nap bármely szakában be lehet venni, étkezés vagy vízfogyasztás korlátozása nélkül. Ez az adagolási javaslat eltér a jelenleg engedélyezett orális GLP-1 receptor agonista szemaglutid (Rybelsus, Novo Nordisk) szedésére vonatkozó ajánlásssal, a szemaglutid ugyanis egy peptid, amelyet ideális esetben éhgyomorra kell bevenni, és a bevétel után legalább 30 percig nem szabad enni vagy inni, hogy a szer ne bomoljon le.

A Lilly jár az élen a kis molekulájú, nem peptid GLP-1 agonisták fejlesztése terén, de legalább két másik molekula is a 3. fázisú klinikai vizsgálatoknál tart, köztük a Corxel Pharmaceuticals CX11 (más néven VCT220) és a Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals és Kailera Therapeutics HRS-7535. És több más molekula is már a 2. fázisú klinikai vizsgálatokig jutott.

Az orális, nem peptid kis molekulájú GLP-1 receptor agonisták remélhetően több ember számára is elérhetővé válhatnak, mert könnyebben bevehetők, egyszerűbb előállítani őket, és elméletileg olcsóbbak is.

Az injekciós GLP-1 receptor agonistákkal ellentétben „a legtöbb orális gyógyszer a májban metabolizálódik. Metabolizmusukban részt vevő enzimek működését befolyásolhatja az ember testsúlya. Ezért, ha valaki elhízott, a gyógyszer eloszlása és kinetikája eltérhet a normál testsúlyúakban mérhetőtől. Továbbá, a magas BMI-ről alacsonyabb testsúlyra fogyás is befolyásolhatja a gyógyszer eloszlását és biológiai hozzáférhetőségét.”  mondta Amy E. Rothberg (University of Michigan, Ann Arbor), aki szerint a gyártóknak meg kell vizsgálniuk a gyógyszer expozícióját a fogyás előtt és után, mert a hatékonyság és a biztonságosságot befolyásolhatja a testsúlyváltozás.

Teljesültek az elsődleges végpontok

Az ACHEIVE-1 fázis 3 vizsgálatban 559, korai stádiumú (4,0–5,1 év) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 7,0–9,5% (átlagosan 8,0%) HbA1c-szinttel rendelkező, kizárólag étrenddel és testmozgással kezelő, 23,0 kg/m2 vagy annál nagyobb BMI-vel rendelkező résztvevőt osztottak egyenlő arányban három csoportba, amelyek 40 héten át naponta egyszer 3 mg, 12 mg-os, 36 mg-os orforglipron-kezelést vagy placebót kaptak, 40 héten keresztül.

Az elsődleges végpont, az HbA1c százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 40. héten, 1,24, 1,47, illetve 1,48 százalékos csökkenést mutatott a 3 mg-os, 12 mg-os és 36 mg-os adagok esetében, szemben a placebo 0,41 százalékos csökkenésével. Mindhárom orforglipron-dózis szignifikáns HbA1c-csökkenést eredményezett a placebóval összehasonlítva (P < 0,001 minden összehasonlításban). A 40. héten az átlagos HbA1c-szint 6,5% és 6,7% között volt az orforglipronnal.

A testtömeg-csökkenés százalékos aránya a kiindulási értékhez képest a 40. héten 3 mg-os, 12 mg-os és 36 mg-os adagok esetében 4,5%, 5,8% és 7,6% volt, szemben a placebo szedésekor elért 1,7%-os értékkel.

A leggyakoribb mellékhatások enyhe-közepes súlyosságú gyomor-bélrendszeri panaszok voltak, amelyek többsége az adag emelése során jelentkezett. A gyógyszer szedésének abbahagyásához vezető gyomor-bélrendszeri mellékhatások a három orglipron-adag esetében a betegek 2,8%-ánál, 2,2%-ánál és 5,7%-ánál fordultak elő, szemben a placebóval, amelynél egyáltalán nem fordultak elő. A hányinger és hányás előfordulási aránya hasonló volt, mint amit más orális és injekciós GLP-1 agonisták, pl. a szemaglutid és a tirzepatid esetében észleltek.

Súlyos hipoglikémia nem fordult elő. A mellékhatások miatt véglegesen abbahagyók aránya az orforglipron esetében 4% és 8% között volt, míg a placebo esetében 1% volt.

Figyelemre méltó tudományos eredmény

Simeon Taylor (University of Maryland School of Medicine, Baltimore), aki szerint „Ez a mérföldkőnek számító tudományos eredmény új fejezetet nyit a GLP-1 agonisták fejlesztésében”, rámutatott, hogy „az orforglipron glikémiás hatékonysága csak kissé alacsonyabb, mint az Ozempic monoterápiáé és a 2-es típusú cukorbetegeknél valamivel nagyobb placebo-hatás nélküli súlycsökkentő hatékonysággal rendelkezik, mint az Ozempic”.

A további négy ACHIEVE-vizsgálatban, amelyekről 2025-ben számolnak be, a következő elrendezéseket elemzik: az orforglipront metforminnal kombinálva dapagliflozinnal (ACHIEVE-2), metforminnal kombinálva orális szemaglutiddal (ACHIEVE-3), többféle terápiával kombinálva inzulin glarginnal (ACHIEVE-4) valamint inzulin kombinációban placebóval szemben (ACHIEVE-5). A Lilly 3-as fázis 3vizsgálata pedig az orforglipron súlycsökkentő hatását értékeli. Az ATTAIN-1 és az ATTAIN-2 eredményeit szintén 2025-ben fogják bemutatni.

„A Lilly az orforglipront súlycsökkentő szerként még ez év végéig, 2-es típusú cukorbetegség kezelésére pedig 2026-ban nyújtja be a globális szabályozó hatóságokhoz” - áll a vállalat közleményében.

Forrás:

Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2505669