Új GLP-1 receptor agonista peptid

Az ecnoglutid, egy új glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista igen hatékonyan segítette a túlsúlyos vagy elhízott felnőttek fogyását a több mint 600 személy adatait tartalmazó SLIMMER vizsgálat eredményei szerint. Az ecnoglutid továbbá jelentősen csökentette az olyan, más fontos kardiometabolikus kockázati tényezőket is, mint a derékbőség, a vérnyomás, a HbA1c-érték, az éhgyomri glükózszint, az inzulin- és húgysavszintet, javította a lipidprofilt, és egyidejűleg csökkentette a máj zsírtartalmát – mondta a tanulmány szerzője, Linong Ji (Pekingi Egyetem Népi Kórháza, Peking, Kína) a 3. fázisú randomizált SlIMMER-vizsgálat eredményeinek ismertetésekor az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) 85. tudományos ülésén. Az eredményeket egyidejűleg a The Lancet Diabetes & Endocrinology folyóiratban is publikálták.

„Ezek az előnyök az ecnoglutidt vonzó terápiás stratégiává teszik az elhízás kezelésében, különösen a metabolikus diszfunkció és a kapcsolódó steatózisos májbetegség (MASLD) esetében” – jegyezte meg.

Az új gyógyszer abban különbözik más GLP-1 receptor agonistáktól, hogy szelektíven indukálja a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) termelését. A cAMP jelátviteli útvonalak szelektív aktiválása mellett minimalizálja a β-arrestin toborzását, ami magyarázhatja fokozott hatékonyságát a testsúlycsökkentés és a tartós metabolikus hatások terén.

Minden dózis fogyást eredményezett

A kutatók 664 túlsúlyos és elhízott kínai felnőttet randomizáltak heti 1,2 mg, 1,8 mg vagy 2,4 mg ecnoglutid illetve placebo adagolásra. A koprimer végpontok a testtömeg százalékos változása és a 40 hét után 5% vagy annál nagyobb testtömeg-csökkenést elérő egyének aránya voltak.

A vizsgálatban 18–75 éves, túlsúlyos vagy elhízott felnőtt vett részt (BMI 28 kg/m² vagy annál magasabb, vagy 24 kg/m² vagy annál magasabb volt), és legalább egy elhízáshoz kapcsolódó társbetegségük volt (prediabetesz, magasvérnyomás, hiperlipidémia, MASLD, obstruktív alvási apnoe vagy súlyterhelés okozta ízületi fájdalom), de nem voltak 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegek. A résztvevők átlagéletkora 34,2 év volt, 50%-uk volt nő.

Az ecnoglutid csoportban a résztvevők átlagos testsúlycsökkenése 40 hét után a kiindulási értékhez képest 9,1%, 10,9% és 13,2% volt 1,2 mg, 1,8 mg és 2,4 mg dózisok esetén, ami minden dózisnál szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo (0,1%) (P < 0,0001 a placebóhoz képest minden dózis esetén). Az ecnoglutid csoportokban szignifikánsan több beteg veszített legalább 5%-ot testsúlyából a 40. hétre, mint a placebo csoportban (77%, 84%, 87% és 16% az 1,2 mg-os, 1,8 mg-os, 2,4 mg-os és placebo csoportokban).

A fő másodlagos hatékonysági végpont az a legalább 5%-os testsúlycsökkenést elérő betegek aránya volt, ez az ecnoglutid csoportokban dózisfüggően a résztvevők 78-93%-ánál sikerül, a legnagyobb változások természetesen a magasabb dózisoknál voltak. Az ecnoglutid csoportokban tíz személy hagyta abba a gyógyszer szedését mellékhatások miatt, amelyek közül a leggyakoribbak enyhe-közepes gyomor-bélrendszeri események voltak. A kezelés során fellépő mellékhatások az ecnoglutid csoportok résztvevőinek 93%-ánál, a placebo csoportban pedig 84%-ánál jelentkeztek.

Klinikai következtetések és következő lépések

„Az ecnoglutid nemcsak életképes versenytársa a GLP-1 analógok piacának, hanem kiemelkedik azzal a potenciáljával is, hogy megoldást kínál az elhízás kezelésének nem reagáló korlátaira, miközben holisztikus metabolikus előnyöket biztosít” – nyilatkozta Ji a Medscape Medical Newsnak.

A fogyókúrás betegek legalább 10%-a nem éri el a klinikailag jelentős, legalább 5%-os fogyást – magyarázta. A sikertelenség lehetséges okai között szerepelnek a genetikai polimorfizmusok, az anyagcsere heterogenitása, a kezelés betartása vagy a receptorok eltérő érzékenysége.

„A magas válaszadási arányú alternatív kezelési lehetőségek biztosítása elengedhetetlen azok számára, akik nem reagálnak a meglévő terápiákra” - mondta. „48 hetes kezelés után az ecnoglutid 15,4%-os testsúlycsökkenést ért el, a betegek 92,8%-a klinikailag jelentős testsúlycsökkenést ért el” - hangsúlyozta. „Figyelembe véve az ecnoglutid nagy hatékonyságát és a biztonsági adatokat, …ez a szer megoldás lehet azok számára, akik a meglévő GLP-1 receptor agonisták jóváhagyott adagjaival nem érnek el megfelelő súlycsökkenést, vagy akiknek nagyobb súlycsökkenésre van szükségük” – tette hozzá. „Biztos vagyok benne és optimista vagyok, hogy az elhízás kezelésében egyre több személyre szabott kezelési módszert fogunk látni.”

Az ecnoglutid 1,8 mg-os és 2,4 mg-os csoportokba tartozó betegek testsúlya a 48. hétre tovább csökkent.

Molekulák finomítása a hatékonyság növelése és a mellékhatások csökkentése érdekében

Bár a jelenlegi terápiák hatékony, eredményes lehetőségeket kínálnak az elhízás kezelésére, vannak korlátaik, mivel a hatékonyság és a tolerálhatóság tekintetében a válaszok heterogének – mondta Andrew Kraftson (University of Michigan, Ann Arbor). A tirzepatidhoz hasonlóan az ecnoglutidot is úgy fejlesztették ki, hogy „torzított” jelet hozzon létre azért, hogy jobban kontrollálható legyen a jel/üzenet, így növelje a súlykontroll esélyét és csökkentse a mellékhatások valószínűségét.

Bár a jelenlegi tanulmány nem volt közvetlen összehasonlítás más inkretin-mimetikumokkal, a tirzepatidhoz, egy kettős GLP-1/glukagon inzulinotrop peptid agonistához (GIP) hasonló súlycsökkentő hatékonyság érdekes volt, és alátámasztja a molekuláris manipuláció torzító hatását, mint hatékony stratégiát az inkretin-terápia finomítására. Klinikai szempontból a súlycsökkentő terápia finomításának tendenciája a betegek számára előnyös lesz, mivel bővíti a lehetőségeket, ami segíthet a betegeknél megfigyelt klinikai válaszok heterogenitásának kezelésében is, és közelebb hozhat minket a személyre szabott orvosláshoz.

A kutatók által elismert korlátai a jelenlegi tanulmánynak a viszonylag rövid időtartam, a kis mintanagyság és a közvetlen összehasonlítás hiánya, és a tanulmány a dózis emelése tekintetében eltér a klinikai gyakorlattól.

Forrás:

Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutid in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(25)00141