A GLP-1 receptor agonisták szerepe a férfi meddőség kezelésében

Szakértők szerint a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonisták – mint például a szemaglutid és a tirzepatid – jelenlegi indikációi a 2-es típusú diabétesz és az elhízás, ám a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok alapján a máj- és vesebetegségek esetén is hatékonyak lehetnek, sőt, kedvező hatással lehetnek a férfi termékenységre is. A túlsúly és az elhízás többféle módon is szoros kapcsolatot mutat a férfi meddőséggel. Az elhízás hatással lehet a termékenységgel kapcsolatos hormonok szintjére, a spermiumok károsodásához vezethet, kedvezőtlenül befolyásolhatja az ondó minőségét, és merevedési zavarok miatt még a szexuális együttlétet is megnehezítheti. Éppen ezért, már csak a fogyás céljából szedett GLP-1 receptor agonisták is kedvezően befolyásolhatják a férfi termékenységet. Ugyanakkor állatkísérletek, valamint néhány kisebb vizsgálat és megfigyelési adat arra utal, hogy a GLP‑1 receptor agonisták más módon is fokozhatják a férfiak termékenységét.

A Medicina folyóiratban 2023 decemberében megjelent, a GLP-1 receptor agonistákról és a férfiak reproduktív egészségéről szóló narratív cikk áttekinti a gyógyszerekben rejlő lehetőségeket a férfiak meddőségére vonatkozóan, és okot ad az optimizmusra.

A cikk szerzője, Dr. Hossein Sadeghi-Nejad elmondta, hogy vizsgálták a testsúlycsökkenés és a tesztoszteronszint növekedése közötti ismert kapcsolatot. Az elhízás ugyanis egy olyan globális probléma, mert férfiakban a túlzott testzsír miatti jelentős hormonális változások az ondó tulajdonságainak megváltozásához vezetnek. Az elhízás kevésbé hatékonnyá teszi az asszisztált reprodukciós eljárásokat (ART) (több mint 12 hónapba telt, míg létrejött a terhesség). Egy szisztematikus vizsgálat pedig azt igazolta, hogy a túlsúlyos férfiaknál gyakoribb az alacsony spermiumszám és kevesebb az életképes spermium. Az elhízás miatt a hormonálisan aktív, felesleges zsírszövet hatására a tesztoszteron ösztradiollá alakul, amely negatívan befolyásolja a hormontengelyt és a tesztoszteron mennyiségét, és közvetve befolyásolja a spermatogenezist. Az elhízás következtében csökken a Sertoli-sejtek tesztoszteron elválasztását serkentő inhibin B szintje, ami az elhízással járó pro-inflammatorikus állapottal együtt kedvezőtlen környezetet teremt a spermiumok termeléséhez. Az elhízás és a rosszabb szexuális funkció közötti kapcsolat pedig tovább gátolja a termékenységi potenciált.

A közelmúltig a termékenységi problémákkal küzdő férfiak elhízásának elsődleges kezelése az életmódváltás vagy a sebészeti beavatkozások voltak. A GLP-1 receptor agonisták engedélyezése az elhízás kezelésére azonban további lehetőséget jelent, attól függően, hogy ezek a gyógyszerek hogyan hatnak más termékenységi paraméterekre.

A GLP receptor agonistákkal és a spermiumparaméterekkel kapcsolatban rendelkezésre álló bizonyítékok többsége preklinikai kutatásokból származik. A kevés klinikai vizsgálat egyike, amely tavaly jelent meg a Journal of Clinical Medicine-ben, a liraglutid hatását vizsgálta metabolikus hipogonadizmusban szenvedő, 30 és 40 közötti testtömegindexű (BMI) és súlyos merevedési zavarral küzdő férfiaknál.

A vizsgálatba bevont 110 férfi közül csak az a 35 résztvevő kapott liraglutidot, akik nem törekedtek az apaságra. Négy hónapos kezelés után ezeknél a férfiaknál jelentősen javult az ondó koncentrációja, motilitása és a morfológiája, sőt, a csökkentek a merevedési zavarok is, szemben azokkal, akik gyermeket terveztek és hagyományos termékenységi kezelésben részesültek.

Bár ez a vizsgálat bizonyította a liraglutid hatékonyságát a metabolikus hipogonadizmus kezelésében, a csoportba tartozó férfiak jelentősen többet fogytak (csökkent a BMI), mint a többi résztvevő. Több más - bár kis létszámú - vizsgálatot is kimutatta, hogy  a testsúlycsökkenés a spermiumparaméterek javulásával járt együtt. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban pedig mind a liraglutid, mind az életmódbeli módosításokkal fogyott csoportban nőtt a spermiumok koncentrációja és száma.

Az egyik legfontosabb, további kutatásokat igénylő kérdés tehát az, hogy a GLP-1 készítmények közvetlenül fokozzák a férfi termékenységet, vagy közvetetten, a testsúly csökkentésén keresztül hatnak. A liraglutidot és az életmódbeli módosításokat összehasonlító randomizált, kontrollált vizsgálatok nem igazoltak a liraglutidot szedő férfiaknál további, ondóra gyakorolt hatást; azonban a vizsgálatban csak 56 résztvevő volt, és a liraglutiddal kapcsolatos eredmények nem általánosíthatók a szemaglutidra vagy a tirzepatidra vonatkozóan.

Rágcsálókon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a GLP-1 receptor agonisták közvetlenül befolyásolhatják a herék működését, mivel a GLP-1 receptorok a herék Sertoli- és Leydig‑sejtjeiben is expresszálódnak. Egy vizsgálatban például az elhízott egereknél, melyek 8 héten át kapták a GLP-1 agonista exenatidot, javult a spermiumok mozgékonysága, a DNS integritása és csökkent a pro-inflammatorikus citokinek expressziója, de ennek pontos hatásmechanizmusa nem ismert.

A legfontosabb kérdés az, hogy az ilyen típusú gyógyszereknek vannak-e nem hormonális hatásai a férfiak termékenységére, és hogy ezek a hatások milyenek, és hogyan hatnak a spermiumokra. Ismert például, hogy ezek a gyógyszerek lassítják a gyomorürülést. Lehetséges, hogy a gyomor lassabb kiürülése befolyásolja a felszívódó tápanyagok egy részét, és ez hatással lehet a termékenységre? Hasonlóképpen, nem tisztázott, hogy a GLP-1 agonistáknak lenne-e bármilyen hatása a pajzsmirigyre, így közvetve a termékenységre is.

Egy másik, egyelőre megválaszolatlan kérdés a GLP-1 receptor agonisták és a férfiak termékenységével kapcsolatban az utódokra gyakorolt lehetséges hatás. A 2-es típusú diabétesz és az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatokban mind a férfiaknak, mind a nőknek fogamzásgátlást kellett alkalmazniuk. Csak a férfi termékenységének növelése ugyanis nem elég, bizonyíték kell arra vonatkozóan, hogy ez hosszú távon biztonságos a magzat számára is. Nem ismert ugyanis, hogy a fogantatásban részt vevő spermiumokra a GLP-1 hatóanyag milyen hatással van, milyen epigenetikai változásokat generál és ennek potenciálisan milyen következményei lehetnek az utódokban.

A kutatók jelenleg egy olyan - a GLP-1 receptor agonistákat szedő férfiak számára kidolgozott - adatbázis létrehozásán dolgoznak, amely lehetővé tenné a hosszú távú nyomon követést, beleértve az andrológiai eredményeket, a termékenységet és a szexuális diszfunkciót is, és esetleg az utódok eredményeinek nyomon követésében is hasznos lehet.

Forrás: https://www.medscape.com/viewarticle/glp-1s-next-target-male-infertility-2024a10003nz?src=