Testsúlycsökkentő gyógyszerek bőrbetegségekben

A glükagonszerű peptid 1 receptor agonista (GLP-1 RA) gyógyszereket eredetileg a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kezelésére fejlesztették, de hamarosan kiderültek igen előnyös testsúlycsökkentő hatásaik. E gyógyszerek újabb generációja, a szemaglutid (Ozempic és Rybelsus T2D-re, Wegovy testsúlycsökkentésre) és a kettős GLP-1/glükózfüggő inzulinotrop polipeptid agonista tirzepatid (Mounjaro T2D-re, Zepbound testsúlycsökkentésre) mindkét állapotban hatásosabbak, mint az első generációs elődök, például a liraglutid (Victoza T2D-re, Saxenda testsúlycsökkentésre) és az exenatid (Byetta T2D-re).

Nemrégiben engedélyezték a szemaglutidot a szív- és érrendszeri kockázat csökkentésére és a T2D-ben a vesebetegség súlyosbodásának megelőzésére, a tirzepatidot pedig az obstruktív alvási apnoe kezelésére. A szerek számos más betegséggel, többek között a bőrbetegségekkel kapcsolatos vizsgálatokban is előnyösnek bizonyultak.

A GLP-1 RA gyógyszereket a bőrbetegségek közül eddig a pikkelysömör és az arthritis psoriatica  esetén vizsgálták, de arra is vannak adatok, hogy a szerek javíthatják a hidradenitis suppurativa (HS) tüneteit és elősegíthetik a sebgyógyulást. Úgy tűnik, hogy a hatás nagy része másodlagos, és a fogyásnak köszönhető, de a GLP-1 RA gyógyszerek független gyulladáscsökkentő tulajdonságokat is közvetíthetnek. A bőrben továbbá GLP-1 receptorokat (GLP-1R) azonosítottak, ami a szerek egy újabb független hatásmechanizmusára utal.

Tudjuk, hogy a testsúlycsökkenés, akár csak az étrend módosításával is, csökkentheti a pikkelysömör súlyosságát és javíthatja a kardiovaszkuláris eredményeket. A GLP-1 receptorok azonban nemcsak a zsírban és a hasnyálmirigyben találhatók, hanem a bőrsejtekben, a szőrtüszőkben és az immunsejtekben is. Így a GLP-1 RA-k ezekre a sejtekre hatva közvetlen sebgyógyító és gyulladáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek.

Naiem T. Issa, a Miami Egyetem (Miami) és a George Washington Egyetem (Washington, D.C.) tudományos munkatársa

A J Clin Aesthet Dermatol. c. lapban egy nemrég megjelent áttekintő tanulmány a GLP-1- RA-k bőrgyógyászati hatásait foglalja össze. Bizonyítékokat sorol a GLP-1 receptorok bőrben való jelenlétére, valamint e a gyógyszerek a sebgyógyulásban, a pikkelysömörben és a HS-ben észlelt hatásaira. A szerzők áttekintik a GLP-1 RA gyógyszerek bőrre gyakorolt hatásait is. Az e szereket bőrproblémákra felíró bőrgyógyászok az e gyógyszerek kozmetikai javulást eredményező hatásai mellett fontolóra vehetik, hogy a szerek hasznosak lehetnek a cukorbetegségben vagy elhízásban szenvedő betegek számára, akiknek gondjaik vannak a sebgyógyulással.

GLP-1 RA-k pikkelysömörben

Az Eli Lilly and Company jelenlegi két fázis 3 vizsgálatában, a TOGETHER-PsO és a TOGETHER-PsA-t, amelyekben a tirzepatid és az ixekizumab kombinációját vizsgálják a mérsékelt vagy súlyos pikkelysömörben, illetve aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtteknél. Két 4. fázisú vizsgálatban pedig azt kutatják, hogy a tirzepatid hozzáadása miként befolyásolja a standard kezelés eredményeit a klinikai gyakorlatban. Az eredmények 2026-ban várhatóak.

„A pikkelysömörben szenvedők 38%-a, az arthritis psoriatica-ban szenvedők akár 48%-a is elhízott....- mondja a Lilly szóvivője, indoklova az ezen immunrendszeri betegségek valamelyikével, valamint az elhízással vagy túlsúllyal élő emberek gyógyítási lehetőségeinek fokozott kutatását.

Joel M. Gelfand (Center for Clinical Sciences in Dermatology at Penn Medicine, Philadelphia), hangsúlyozta, hogy a GLP-1 RA-k potenciálisan nagy hatással lehetnek a pikkelysömör kezelésére az  elhízott betegeknél. "Az elhízás a pikkelysömör egyik fő kiváltó oka. Rizikófaktor a pikkelysömör kialakulásának és a pikkelysömörön belül az arthritis psoriatica kialakulásának szempontjából. Az emberek kevésbé reagálnak a kezelésre, és idővel nagyobb valószínűséggel veszítik el a kezelésre adott válaszukat" - mondta. Tekintve, hogy „a cukorbeteg, valamint a szív- és érrendszeri történések a korai halálozás elsődleges okai”, „a GLP-1-RA-k potenciálisan hatalmas mennyiségű kielégítetlen orvosi szükségletet kezelnek a pikkelysömör területén”.  Hozzátette, hogy egyes pikkelysömörben szenvedő túlsúlyos betegeknek az elhízás kezelése nyomán olymértékben enyhülhetnek a pikkelysömörös tüneteik, hogy egyáltalán nincs szükségük további topikális vagy más pikkelysömör-kezelésekre.

A bőrgyógyászoknak azonban tekintettel kell lenniük a GLP-1 RA-k felírása során azok lehetséges mellékhatásaira és tudniuk kell, hogyan kell gondosan titrálni az adagot. Fontos az e betegekkel kapcsolatos holisztikus gondolkodás. A pikkelysömörben szenvedők nagyon hajlamosak a kardiometabolikus betegségekre, elhízásra, inzulinrezisztenciára, cukorbetegségre, magas vérnyomásra, diszlipidémiára, ateroszklerotikus betegségre és kardiovaszkuláris eseményekre - ezért fel kell világosítanunk a betegeket ezekről az összefüggésekről, és gondoskodnunk kell arról, hogy megfelelő szűrővizsgálatokban részesüljenek.

A szerzők a fent említett tanulmányban azt írják, hogy GLP-1R-eket mutattak ki újszülött egerek bőrében és tenyésztett bőrsejtekben. Egészséges emberi önkéntesek és plakkos pikkelysömörben szenvedő betegek bőréből vett biopsziák vizsgálatakor GLP-1 receptorok a a pikkelysömörös plakkos biopsziák 85%-ában, az egészséges bőrből származó biopsziás minták 10 %-ában voltak kimutathatók.  A tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy a receptorok fokozott jelenléte a pikkelysömörös plakkokban valószínűleg az immunsejtekkel való beszivárgásnak tulajdonítható, ami „lehetséges magyarázatot kínál a GLP-1R agonistákkal történő kezelés pozitív hatására a pikkelysömörös betegeknél”.

A legtöbb bizonyíték a sebgyógyulásra vonatkozóan a régebbi generációs GLP-1 RA-kat, a liraglutidot vagy az exendin-4-et alkalmazó állatkísérletekből származik. A javasolt mechanizmusok közé tartoznak a gyulladáscsökkentő/pro-gyógyító hatások, az endotélvédelem és az angiogenezis, az endotélsejtek fokozott proliferációja, az indukált keratinocita-migráció, a fokozott érrendszer és a bőr/epidermális regeneráció. Ezen és más vizsgálatok eredményei, amelyeket tanulmányukban összegeztek, „arra utalnak, hogy a GLP-1 RA-kkal történő kezelésnek jelentős alkalmazásai lehetnek a sebgyógyulásban”.

A pikkelysömör esetében a GLP-1 RA-kkal történő javulásra vonatkozó adatok vegyesek, és nagy részük esetjelentésekből származik. Egy 32, plakkos pikkelysömörben és T2D-ben szenvedő beteggel végzett négy vizsgálat szisztematikus áttekintésében és metaanalízisében a liraglutiddal kezelteknél szignifikánsan alacsonyabbak voltak a pikkelysömör terület és súlyossági index (PASI) pontszámok és az éhomi plazmavércukorszint, de nem volt szignifikáns különbség a testtömegindex (BMI), a HbA1c vagy a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) tekintetében, ami arra utal, hogy a GLP-1 RA-k szerepe a pikkelysömör javulásában független a testsúlycsökkenéstől vagy a cukorbetegség szabályozásától.

Egy prospektív vizsgálatban hét pikkelysömörben és T2D-ben szenvedő betegnél 12 hetes 1,8 mg liraglutidkezelés szignifikáns csökkenést eredményezett a PASI- és DLQI-pontszámokban, valamint az epidermisz vastagságában. Jelentős javulás mutatkozott a glikémiás paraméterekben, a BMI-ben, a lipidekben és a gyulladásos markerekben is.

Ugyanakkor egy 8 hetes randomizált, placebokontrollált vizsgálatban, amelyben 20 elhízott, de normális glikémiájú pikkelysömörös beteg vett részt, a liraglutiddal kezeltek és a kontrollszemélyek között nem volt szignifikáns különbség a PASI, a DLQI vagy a C-reaktív fehérje tekintetében, annak ellenére, hogy jelentős súlycsökkenést értek el és alacsonyabb volt az összkoleszterinszint. „Mivel a glükóz-toleráns betegeknél nem volt válasz, ez a vizsgálat azt sugallja, hogy az a mechanizmus, amellyel a GLP-1 RA javítja a pikkelysömört, közvetett és a glikémiás kontroll által közvetített” - állapították a szerzők.

A HS egy krónikus gyulladásos állapot, amely általában az intertriginózus területeken csomók, tályogok, lefolyó melléküregek és hegesedés formájában jelentkezik. A jelenlegi kezelések közé tartoznak az orális és lokális antibiotikumok, valamint a biológiai szerek, például az adalimumab, az infliximab és a secukinumab. Az idézett review a 2024 májusáig megjelent szakirodalmat vette figyelembe. 2024 októberében a GLP-1 RA hatásainak szisztematikus áttekintése a HS-ben azt mutatta, hogy „a GLP1 RA-k, különösen a liraglutid és a semaglutid, a súly és a szisztémás gyulladás jelentős csökkenéséhez vezettek a HS-betegeknél”. "Különösen az elváltozások súlyosságának és az életminőségnek a javulásáról számoltak be. A GLP1 RA-k gyulladáscsökkentő hatását a kulcsfontosságú gyulladásos útvonalak elnyomásának tulajdonították".

Következtetésük szerint: "A GLP1 RA-k jelentős potenciált mutatnak a HS kiegészítő terápiájaként, amely az állapot metabolikus és gyulladásos aspektusait egyaránt kezeli. Bár a korai eredmények ígéretesek, további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy meghatározzuk hosszú távú hatékonyságukat a HS kezelésében.”

A GLP-1RA-kkal kapcsolatos bőrreakciók: az injekció beadásának helyén jelentkező viszketés és eritéma, valamint kiütés és/vagy csalánkiütés. Ezek többségét a régebbi GLP-1RA-kkal, az exenatiddal és a dulaglutiddal kapcsolatban jelentették. Az injekció beadásának helyén kialakuló csomókról szintén többnyire exenatiddal kapcsolatban számoltak be. Megváltozott bőrérzeteket, beleértve a diszesztéziát, hiperesztéziát, paresztéziát, fájdalmat és égő érzést, jelentettek a heti 50 mg szájon át szedhető szemaglutiddal (Rybelsus) kapcsolatban.

A GLP-1 RA-k használata a bőrgyógyászatban „ígéretes út a jövőbeli kutatás számára”.

Forrás:

A Review of Glucagon-like Peptide-1 in Dermatology https://jcadonline.com/review-glucagon-peptide-1-dermatology/

Efficacy of GLP-1rA, liraglutide, in plaque psoriasis treatment with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort and before-after studies https://www.tandfonline.com/doi/10.1080/09546634.2021.1882658

Treatment with liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, improves effectively the skin lesions of psoriasis patients with type 2 diabetes: A prospective cohort study https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(18)31929-6/abstract

Lack of effect of the glucagon-like peptisóde-1 receptor agonist liraglutid on psoriasis in glucose- tolerant patients- a randomized placebo-controlled trial  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jdv.12629