Szájon át szedhető szer krónikus vesebetegek anémiájára

Több mint 6800 beteget tartalmazó Fázis III, randomizált vizsgálatok szerint a szájon át szedhető daprodustat napi szedése dializált és nem dializált krónikus vesebetegekben (CKD) a szokásos eritropoézis-stimuláló gyógyszerekkel (ESA-k) egyező mértékben és kardiovaszkuláris biztonságosság mellett növeli a hemoglobin-szinteket, mondta el dr. Ajay K. Singh (Bringham and Women’s Hospital in Boston, Massachusettes) a virtuális Kidney Week 2021-en.

A dialízisre szoruló betegeken végzett ASCEND-D, valamint a dialízisre nem szoruló betegeken végzett ASCEND-ND vizsgálatok eredményei a New England Journal of Medicine-ben jelentek meg 2021. november 5-én.

Dr. Singh kiemelte, hogy az orális daprodustat nem volt rosszabb („noniferiority”) az injekciós epoetin-alfánál (Epogen, Procrit), vagy a darbepoietin-alfánál (Aranesp), melyek a két vizsgálatban a daprodustat komparátorai voltak többek között a jelentősebb kardiovaszkuláris mellékhatások (MACE-k) összehasonlítása céljából. Az eredmények szerint sem kiugró mellékhatás, sem új biztonságossági probléma nem merült fel. A daprodustat mellett a hipoxia-indukálta propil-hidroxiláz gátlók (HIF-PHI-k) csoportjába tartozó másik két vegyület, a roxadustat és a vadadustat vizsgálata biztonságossági akadályokba ütközik. (A roxadustat biztonságosságát -a szedésekor kialakuló thromboembólia és a katéter thrombózismiatt- aggályosnak ítélte FDA tanácsadó testülete annak ellenére, hogy az EU-ban engedélyt kapott.  A vadadustat egy nem dialízises CKD-s betegeken történt Fázis III vizsgálat 2021 áprilisában közölt eredményei szerint az injekciós ESA darbepoietin alfával való összehasonlításban nem csökkentette a MACE események számát.)

A HIF-PHI gyógyszercsoport alkalmazásának lehetőségét a CKD-ban előforduló anémia kezelésére jelenleg számos randomizált, kontrollált, Fázis III tanulmányban vizsgálják. Az első eredmények szerint használatuk a dialízisre szoruló CKD-s betegek esetén ígéretes, de a nem dializált CKD-s betegekben nem, esetükben az indikáció és a biztonságosság szempontjából további vizsgálatokra van szükség.  

Az ASCEND-ND-ben 1.9 év követés során 1917 daprodustattal kezelt betegből 97 esetben (3,0%) fordult elő nem végzetes thromboembóliás esemény, míg 1935 darbepoetin-alfával kezelt betegnél 65 esetben (2,4 %) alakult ki. Az érbe vezetett eszköz thrombózisa daprodustat mellett 69 esetben (2,1%), míg ESA-val kezelt betegekben 42 esetben (1,5%) fordult elő.

Dr. Patrick Parfrey (Memorial University of Newfoundland, St.John’s, Kanada) az ASCEND-D-t és az ASCEND-ND-t kísérő szerkesztőségi közleményében két jelentős biztonságossági eredményt említett, mindkettő az ASCEND-ND-ben olvasható. Nevezetesen, számszerűleg több volt a daganatokkal összefüggő halálozás, a daganatos progresszió, vagy a daganatos kiújulás a daprodustat kezelésben részesülő betegek között (3,7%), szemben az ESA kezelést kapóknál tapasztalt 2,5%-kal, ami jelentős relatív kockázatot (RR: 1,47) jelent. Azt is megjegyezte, hogy viszont ezzel ellentétben az ASCEND-S vizsgálatban a daprodustat kezelés mellett inkább csökkent a relatív kockázatot (RR: 0,92) az ESA kezelésekhez képest.

Szerinte a HIF-PHI-k biztonságosságának megítéléséhez daganatos esetekben hosszabb követési idő, a betegek egyéni analízise, valamint „post-marketing” követéses vizsgálat lenne szükséges. Az emelkedett daganatos megbetegedéseket hipotetikusan megmagyarázhatja az, hogy a HIF-PHI gyógyszerek megnövelhetik az angiogenezist, ami elősegítheti a daganatok növekedését. Az ASCEND-ND vizsgálatban megfigyelt másik biztonságossági probléma, hogy daprodustat mellett magasabb volt a nyelőcső- és a gyomor-eróziók száma (3,6%) a dabopoietin-alfával kezeltekhez képest (2,1%), ami szintén a relatív kockázat szignifikáns növekedését jelzi (RR: 1,7). Ezt megint csak nem észlelték  az ASCEND-D vizsgálatban, ahol a nyelőcső és a gyomor eróziói gyakoribbak voltak az ESA kezelések mellett, tehát relatív kockázat csökkenését (RR:0,74) itt is a daprodustat mellett tapasztalták.

A roxadustat esetén az FDA tanácsadó testülete felhívta a figyelmet a gyógyszerrel összefüggő thrombosisok mellett a görcsrohamok szaporodására is, de mind az ASCEND-D, mind az ASCEND-ND-vizsgálatban a daprodustat a kezelési karokban 1% alatt volt a görcsrohamok száma. Fontos megjegyezni, hogy a dialízisre nem szoruló CKD-s betegeknél történt vizsgálatokban a roxadustatot a placebóval hasonlították össze, az ASCEND-ND vizsgálatban pedig darbepoietin-alfával. Elképzelhető, hogy a roxadustatot kapó dialízises betegeknél a gyógyszer magasabb dózisai („túladagolása”) a hemoglobin gyorsabb emelkedését és magasabb csúcs-értékeket eredményeznek.

Általánosságban is nagy előrehaladást jelent a CKD-s betegek anémiájának szájon át történő kezelési lehetősége különösen azoknál a betegeknél, akiknél nem szükséges a dialízis, valamint azon egyre szaporodó betegcsoportnál, akiknél otthoni dialízis lehetséges.

Forrás:

Zoler ML. Oral daprodustat safely improves anemia in chronic kidney disease. Medscape Medical News > Conference News > KidneyWeek 2021, November 06, 2021.

Singh AK, Carroll K, Perkovic V, et al. Daprodustat for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis. N Engl J Med, November 5, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2113379

Singh AK, Carrol K, McMurray JJV, et al: Daprodustat for the treatment of anemia in patients not undergoing dialyis. N Engl J Med, November 5, 2021, DOI: 10.1056/NEJMoa2113380

Parfrey P. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in CKD. N Engl J Med November 5, 2021. DOI:10.1056/NEJMe2117100