hirdetés

AZ ÉV ELŐRELÉPÉSE: A RÁK IMMUNTERÁPIÁJA 

Bár a beszámolóban szereplő újabb eredmények mindegyike figyelemre méltó, a rákgyógyászatot egyik sem alakította át olyan mértékben, mint az immunterápia fejlődése, mely kiérdemelte ezzel az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) „az év előrelépése” értékelését. Az immunterápia elve egyszerű: felszabadítani az immunrendszert a gátló tényezők hatása alól, hogy az megtámadhassa a daganatot. Mégis évtizedek kutatómunkája volt szükséges a tényleges terápiás eredményt hozó kezelésmódok kifejlesztéséhez. Az utóbbi évtizedben felgyorsultak az események; néhány rövid év alatt a kutatók és a hatóságok több különböző immunterápiás stratégiát is a laborasztaltól a betegágyig juttattak.

BEVEZETÉS
A menopauza utáni időszakban kialakuló, előrehaladott (lokális, illetve áttétes) emlőrákban szenvedő, hormonreceptor-pozitív betegeknél antiösztrogén, illetve aromatázinhibitor-terápia javasolt. Ugyanakkor nem ismert az említett szerek legkedvezőbb sorrendje. A szelektív hatású, ösztrogénreceptort lebontó aktivitású fulvesztrant kötődik az ösztrogénreceptorhoz, és serkenti annak lebomlását. A fulvesztrant terápiás engedélye olyan menopauza utáni, előrehaladott emlőrákban szenvedőkre vonatkozik, akiknél az alapbetegség hormonreceptor-pozitív és korábbi antiösztrogén-terápiát követően alakult ki progresszió.

BEVEZETÉS
A szteránvázas szerkezetű fulvesztrant egy igen hatásos, „tiszta” antiösztrogén, a tamoxifennél erősebben blokkolja az ösztrogénreceptor alfát (ERα), megakadályozza az ösztradiolnak a receptorhoz való kötődését és a tamoxifennel ellentétben semmilyen agonista hatása nincs. A ligand−receptor kötődés jelentős térbeli változásokhoz vezet, mely miatt a receptor degradálódik és downregulációja következik be. Ezért a fulvesztrant posztmenopauzális betegek ER-pozitív emlőrákjában még tamoxifenrezisztencia, vagy aromatázgátló (AI) rezisztencia után is hatásos marad. Havi 250 mg-os adagban minden tekintetben egyenlő hatású a tamoxifennel, vagy az AI-kkal. viszont a CONFIRM vizsgálat szerint a havi 250 mg-os adagnál a kétszerese, a havi 500 mg-os adag hatásosabb. A NEWEST és a FIRST vizsgálatokban az 500 mg-os fulvesztrantkezelés már kissé meg is haladta az AI-kkal elérhető eredményeket. 

A FIRST vizsgálat adatai szerint posztmenopauzális nők előrehaladott emlőrákjában a fulvesztrant 500 mg-os havi adagjai meghosszabbítják a teljes túlélést a napi 1 mg anasztozolhoz képest. 

A hormonérzékeny (hormonreceptor-pozitív = HR+) posztmenopauzális emlőrák endokrin kezelése az esetek nagy részében sikeres, de előbbutóbb rezisztencia alakulhat ki az adott endokrin kezeléssel szemben. Az alapkutatások eredményei arra utalnak, hogy az angiogenezist részben a szexszteroidok szabályozzák, és a legtöbb emlőrák keletkezésében szerepet is játszanak. A daganatok fejlődéséhez szükséges neoangiogenezis részt vehet a rezisztencia kialakulásában. 

BEVEZETÉS A petefészekrák a legmagasabb mortalitással rendelkező nőgyógyászati daganat az USA-ban 2015-ben várhatóan 21 290 új esettel és 14 180 halálozással. Az igen szerény 5 éves túlélési gyakoriság hátterében áll az átlagpopulációban alkalmazható validált szűrőmódszerek hiánya és a jellemző specifikus tünetek késői jelentkezése. A petefészekrák leggyakoribb szövettani típusa a magas malignitású, serosus típus, amelyre jellemző a genetikai instabilitás és a p53 fehérje csaknem általános funkciózavara. 

hirdetés

A poli-ADP-ribóz polimeráz- (PARP) gátlók az utóbbi években váltak potenciális daganatellenes gyógyszerekké emlő- és petefészek carcinomákban. Erre a vegyületcsoportra jellemző hatásmechanizmusok közé tartozik a bázis excíziós javítás gátlása (az enzimatikus funkció gátlása révén) és a PARP molekulák megkötése. Ezek a hatások vezetnek a sejtciklus folyamán a Dns kettős spirálon kialakuló törésekhez, miután bekövetkezett a Dns-replikációs villa leállása és összeomlása. A feltételezések szerint azok a daganatok mutatnak érzékenységet a PARP-inhibitorok iránt, amelyekre a homológ Dns-javítási funkció zavara (és ezáltal a kettős szálú törések javításának elégtelensége) jellemző. Ebbe a körbe tartoznak a BRCA1, illetve BRCA2 (BRCA1/2) gént érintő örökletes, illetve szerzett mutációval jellemezhető tumorok.

BEVEZETÉS A Brit Nemzeti Egészségügyi Minőség- és Hatékonyságértékelő Szervezet (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 2016. január 27-én tette közzé irányelveit, amelyben kezelési lehetőségként javasolja az olaparibot olyan, relapszusban levő, platinaalapú kezelésre érzékeny, petefészek-, petevezeték-, illetve hashártya-carcinomában, amikor kimutatható a BRCA1 vagy BRCA2 gén mutációja, és amikor több, egymást követő platinaalapú kemoterápiára mutatkozott válasz. Az olaparib csak azoknál a betegeknél javasolt, akiknél 3 vagy több korábbi ciklusban történt platinaalapú kezelés.

BEVEZETÉS
A poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP) gátlószerek petefészek-carcinomában való alkalmazása a BRCA-mutációk jelenlétének kimutatása alapján kezdődött meg. A BRCA-mutációk jelenlétében a homológ rekombinációt kísérő Dns-javító mechanizmusok válnak elégtelenné, amely állapotban a daganatsejtek fokozottan érzékenyek a PARP-inhibitorokra (szintetikus letalitás). A későbbiekben tett megfigyelések közül kiemelendő (1) az egyedüli szerként alkalmazott PARP-inhibitorral, az olaparibbal végzett klinikai tanulmány, (2) annak felismerése, hogy a magas malignitású, serosus petefészekrákos esetek mintegy 20%-ában mutatható ki BRCAmutáció, és (3) a magas malignitású petefészekrákos esetek mintegy 50%-át kitevő BRCA-szerű fenotípus platinaszenzitivitással jár együtt. Ezek az új eredmények együttesen arra utaltak, hogy PARP-inhibitorokkal van esély sikeres fenntartó kezelésre olyan betegeknél, akiknél kedvező válasz mutatkozott platinaalapú kezelésre.

A nagyfokú heterogenitást mutató emlőcarcinomában többféle jelátviteli mechanizmus állhat a daganatkialakulás, illetve -progresszió hátterében. Ugyanezek a jelátviteli rendszerek lehetnek felelősek a kezelési rezisztenciáért, ha az adott tumor kialakulásának fő hajtóerejét jelentő tényezőt (továbbiakban driver) terápiásan gátoljuk. 

BEVEZETÉS Bár a korai kezdetű emlőrák viszonylag ritka, a 40 évesnél fiatalabb nők körében a rákos megbetegedés leggyakoribb okát jelenti, incidenciája 4,5%, továbbá a rákos halálozás leggyakoribb oka is ebben az életkori csoportban. A 25–39 éves korosztályban az áttétes emlőrák incidenciája 1976 és 2009 között majdnem megduplázódott (1,53/100 000-ről 2,9/100 000-re nőtt). 

BEVEZETÉS Az emlőrákok kb. 70%-a ösztrogéndependens. Ezen hormonreceptor pozitív kórképeket antiöszt rogén terápiával (pl. tamoxifen, fulvesztrant, aro matázgátlók) kezelik, ami megakadályozza a rák kiújulását, azonban a betegek egyharmada esetében antiösztrogén-rezisztens, a jelenlegi módszerekkel kezelhetetlen, előrehaladott emlőrák alakul ki. 

A FIRST vizsgálatban az 500 mg fulvesztrant vagy 1 mg anasztrozol adásakor nem volt szignifikáns különbség a klinikai haszon mértékében, ugyanakkor a fulvestrant az anastrozolhoz képest 34%-kal csökkentette a progressziót és a teljes túlélést is (a fulvesztrantot kapó betegek átlagosan 54,1 hónapot éltek az anasztrozolt kapó betegek átlagos 48,4 hónapjával szemben). 

Az EU-ban a fulvestrant posztmenopauzális, ER-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák adjuváns antiösztrogén kezelése közben vagy után megjelenő kiújulásban, vagy az antiösztrogén kezelés közben fellépő progresszióban javasolt havi egy 500 mg-os formában, az első adag után két héttel további 500 mg adással. A CONFIRM vizsgálat alapján ezzel a teljes túlélés átlagosan 26,4 hónappal nő, a halálozás kockázata 19%-kal csökken. 

hirdetés
hirdetés

books.medicalonline