hirdetés
hirdetés

Asszisztált reprodukció 2018. Hová jutottunk az elmúlt 40 év alatt?

Mindazonáltal kellő gondossággal kell eljárni, hogy a kialakított új technológiák egyértelműen reprodukálhatók és költséghatékonyak legyenek, valamint igen gondosan ügyelni kell arra, hogy a születendő élet minősége nem sérülhet.

hirdetés

Dr. Kőrösi TamásA meddőséget az Egészségügyi Vi­lágszervezet (WHO) 1988-ban be­tegségnek nyilvánította. Az Európai Par­lament 2008-ban kimondta, hogy minden tagállamnak kötelessége a meddő párok számára biztosítani a hozzáférést a beteg­ség gyógyításának valamennyi formájá­hoz. A meddőség előfordulási gyakorisága hazánkban egy 1981-es tankönyvi adat szerint 8–10% volt, azonban az elmúlt években jelentős mértékben emelkedett, jelenleg 15–20%-ra tehető, ami megfelel több fejlett ipari országban és a fejlődő országok többségében is megfigyelt előfordulási gyakoriságnak. A gyermektelen­ség hazánkban népbetegséggé vált, mi­vel a reproduktív korban lévő párok közül minden ötödik párt érinti. Ezért a meddő párok korszerű kezelésének biztosítása el­engedhetetlen, különösen a jelenlegi ag­gasztó demográfiai helyzetben, így szak­területünk kiemelt feladata a gyermeket vállalni akaró, de ehhez orvosi segítségre szoruló házaspárok/élettársi kapcsolat­ban élők korszerű és eredményes kezelé­se. A gyógyításban a szülész-nőgyógyász szakorvosokon kívül andrológusok, en­dokrinológusok, gyermekgyógyászok, onkológusok, esetenként pszichológus bevonása is szükséges.

Az in vitro fertilizáció rövid története

Ahhoz, hogy az asszisztált reprodukció 40 évének arcus temporumát fel tudjuk vetíteni, számos sarokkövet kell az in vitro fertilizáció történetéből kiemelnünk. Mielőtt bárki azt gondolná, hogy friss tudományról van szó, csalódást kell okoznunk: az in vit­ro fertilizáció (IVF) és embriótranszfer (ET) története az 1890-es évekre nyúlik vissza, amikor Walter Heape fiziológus Angliában a Cambridge-i Egyetemen reprodukcióval kapcsolatos állatkísérleteket folytatott, majd közölt először nyulakon végzett emb­rió „transzplantációról”. Az üvegedényben vagy lombikban történő elnevezés valószínű Aldous Huxleytől, A szép új világ írójától szár­mazik 1932-ből. Pincus és Enzmann 1934- ben emlős petesejt in vitro fertilizációjáról számoltak be. 1959-ben Chang sikeres megtermékenyítést végzett nyúl IVF-et kö­vetően.1 Mérföldkőnek számított az 1961- es év, amikor is Palmer és France az első laparoszkópos petesejtnyerést írta le, amely érdekes módon az 1970-es évek közepéig valahogy feledésbe merült. Újabb jelen­tős eredmény 1965-ben látott napvilágot, amikor Robert Edwards a Jones házaspárral együtt a Johns Hopkins Kórházban megkísé­relte az emberi oociták fertilizációját.2

Az első IVF-ET-vel fogant terhességet Ausztráliából közölték 1973-ban, azonban ez a várandósság korai vetéléssel végző­dött.3 Három évvel később Steptoe és Ed­wards méhen kívüli terhességről számolt be morulatranszfert követően.4 És negyven évvel ezelőtt, 1978. július 25-én Angliában megszületett az első lombikbébi, Louise Brown.5 Nem sokkal később az ausztrál, az amerikai munkacsoportok, és két éven belül a franciák, a németek, a svédek és az osztrákok is sikeres terhességről és szülés­ről számoltak be IVF-ET-t követően.

Rövid idő alatt megszületett az a fel­ismerés, hogy több embrió beültetésével magasabb terhességi arányt lehet elérni, ezért az ultrahangos tüszőmonitorizálás kidolgozását követően elindult a kont­rollált petefészek-stimuláció, amelynél 1982-ben már GnRH-agonistákat is alkalmaztak az idő előtti LH-csúcs megelőzé­sére.6 Megoldották az ultrahangvezérelt petesejtpunkciókat, előbb transzabdominális–transzvezikális úton, később ezt a transzvaginális ultrahang vezérelt folliculus-aspiráció váltotta fel 1986-tól.7

Ezekben az időkben a laparoszkópos technikáknak az asszisztált reprodukció­ban igen jelentős szerep jutott, tekintettel arra is, hogy a tenyésztésekhez használt kultúrmédiumok tökéletesítése még vá­ratott magára, ezért minél korábbi stádiumban próbálták a zigótát, illetve a pe­tesejt–spermium elegyét a petevezetőbe visszajuttatni. Ekkor jött létre a laparoszkóp segítségével végzett, a petevezetőbe tör­ténő zigótatranszfer (ZIFT) és a gaméták petevezetőbe történő transzfere (GIFT).8

Jelentős előrelépést jelentett Quinn és munkatársainak háttérmunkája, akik pe­tevezető eredetű folyadékot is tartalma­zó tenyésztő oldatot alkottak meg, amely jelentős mértékben javította a tenyésztési kondíciókat.9

Felismerték azt is, hogy az embriók be­ültetés előtti genetikai vizsgálata, a preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) javít a beültetés hatékonyságán, illetve az ekkor elvégezhető nemi szelekcióval a nemhez kötött, élettel összeegyeztethe­tetlen fejlődési rendellenességeket ki lehet szűrni.10

Az ultrahangtechnika rohamos fejlődé­sével lehetővé vált a beágyazódás helyé­nek, az endometrium minőségének vizs­gálata is, és a méhnyálkahártya-vastagság és -mintázat, valamint a jó minőségű emb­rióval végzett transzferek eredményessége közötti összefüggések megfigyelése.

Az 1990-es évek elején egyértelmű­vé vált, hogy a stimuláció következtében létrejött szám feletti embriókat meg kell őrizni egy lehetséges következő, akár spon­tán ciklusban végzett beültetés számára: a lassú fagyasztást követően kifejlesztésre került a vitrifikáció.11

Az 1990-es évek elején sikerült szin­tetizálni a GnRH-antagonistákat, amelyek − ellentétben a GnRH-agonistákkal − a luteinizáló hormon (LH) kezdeti emelke­dése (flare up) nélkül, annak szinte promt, négy órán belüli csökkentésével megva­lósíthatóvá vált az idő előtti LH-csúcs és a következményes korai progeszteronszint-emelkedés megelőzése kontrollált ovariális hiperstimulációs kezelésekkor.12

A megkésett gyermekvállalás kezelése (mely napjainkra égető problémává nőtte ki magát) már az 1990-es években is komoly gondot jelentett a meddőségi szakembe­rek számára. Navot és munkatársai 1991-ben egyértelműen kijelentették, hogy az életkorral összefüggő szegényes petesejt­minőség egyértelmű oka lehet a korfüggő meddőségben jelentkező alacsony sikerességi és magas vetélési aránynak.13 Szembe kellett nézni egy újabb problémával is: az ejakulátumban lévő spermiumok számának drámai mértékű csökkenésével. Az ilyen betegeknél végzett hagyományos IVF kife­jezetten alacsony fertilizációs arányt, rossz minőségű embriókat és alacsony várandós­sági rátát eredményezett. Hiába próbálkoz­tak 5–7 jól mozgó spermium szubzónális bevitelével, az eredmény lényegesen nem javult. 1992-ben a brüsszeli munkacsoport sikeres esetről számolt be egyetlen, jó mi­nőségű intracitoplazmatikus spermium in­jektálásával, amely máig tartó forradalmat indított el az andrológiai eredetű gyermek­telenségek orvoslásában.14 Szinte ezzel egy időben sikerrel végeztek hereszövetből és mellékheréből történő hímivarsejt-aspirá­ciót és ICSI-t is.15

Közben a genetikus mérnökök megal­kották a rekombináns FSH-t (rFSH), amely magas hatékonysággal és receptorspecificitással bírt (bír napjainkig), dózisa am­pulláról ampullára állandó, így a felhasznált gyógyszermennyiség csökkentésével mi­nőségileg jobb és nagyobb számú pete­sejtet lehetett indukálni.16

A 2000-es évek elején az is nyilvánva­lóvá vált, hogy egyre több adoleszcens korúnál jelentkezik malignus megbete­gedés, de a korai felismerés, illetve az eredményes irradiációs és kemoterápiás kezelést követően igen kedvező túléléssel kell számolnunk, ezért az asszisztált rep­rodukciós csoportok munkájában jelentős szerepet kapott a termékenység megőr­zése is (onkofertilitás). A petesejtek és az embriók fagyasztásán túl a petefészekszö­vet konzerválását, illetve kiolvasztás utáni orto- vagy heterotopikus helyre történő reimplantációját is sikerült megvalósítani.17

A laboratóriumi módszereket standar­dizálták, jobbak lettek a tenyésztési körül­mények, a műszerek és optimálisabbak a te­nyésztéshez használt médiumok, melynek következtében kiváló minőségű, magasabb implantációs rátával bíró embriók jöttek lét­re. Ennek eredményeképpen már az 1990-es években egyre több laboratórium lett képes blasztocisztákat tenyészteni, így véget ve­tettek annak, hogy kettő, három vagy négy embriót helyezzenek vissza a biztosabb beágyazódás reményében. Mindezek mi­att sok gemini, trigemini, sőt quadrigemini terhesség jött létre: mindez napjainkban szinte elképzelhetetlen a többes várandós­ság miatti szülészeti és neonatológiai szö­vődmények elkerülése érdekében.

Két évvel az ICSI kifejlesztése után már a nemhez kötötten öröklődő megbetege­dések szűrésére Alan Handyside fejlesztett ki újabb módszert.18 Y kromoszóma speci­fikus DNS-amplifikációt végzett, így tudta kiszűrni, hogy az X kromoszómához kötött megbetegedésnél biztosan leány magza­tok kerüljenek embriótranszferre. Napjainkban olyan készülékek vannak forga­lomban, amelyek akár 12 óra alatt képesek az embriókban lévő kromoszómák pontos detektálására (24 sure) blasztociszta stá­diumban trofoektodermából elvégzett biopszia PCR (polimeráz láncreakció), to­vábbá NGS (Next Generation Sequencing) használatával. Fontos irányelv látszik érvé­nyesülni napjainkban: „Keresd a legjobb embriót, de soha ne dobd a kukába”, mivel az embriók genetikai tesztjét követően ki­fejlesztették az endometrium receptivitás assay-t, amely génexpressziók vizsgálatá­val keresi azt az optimális napot, amikor az embrió a legnagyobb valószínűséggel tud beágyazódni az endometriumba.19

Fejlesztések a tenyésztő laboratóriumban

A tenyésztési technikák, a tenyésztésre használt médiumok tökéletesítése révén egyre több kiváló minőségű embrió jött létre, ezért lehetővé vált szinte minden laboratórium számára a blasztociszták te­nyésztése, és ezzel a terhesség esélyének csökkentése nélkül csupán egy jó minősé­gű blasztociszta beültetése a többes váran­dósságok elkerülésére.20

A perszonalizált kontrollált petefészek-stimulációk szám feletti embriót hoztak létre, ezért a fagyasztási technikát is jelen­tős mértékben javítani kellett. Kezdetben számítógép-vezérelt, úgynevezett lassú fa­gyasztási technika terjedt el, az elmúlt évti­zedben szinte minden asszisztált reproduk­ciós műhelyben bevezették a vitrifikációt, amely teljes mértékben „handmade”: mind a petesejteknél, mind az embrióknál lénye­gesen magasabb túlélést és várandóssági rátát eredményezett, mint a hagyományos lassú fagyasztás.21,22

Tökéletesítették a laboratóriumi eszkö­zöket, tisztult a levegő, tökéletesebb lett a hőmérsékletkontroll, betegre szabott in­dividuális inkubátorokat fejlesztettek ki, és az úgynevezett time lapse monitorizálással az embriófejlődést immáron az inkubátor kinyitása nélkül, „stresszmentesen” lehet megvalósítani, ami az embrióminőség ja­vításával magasabb terhességi rátát ered­ményez. Mindezen módszerek bevezetése lehetővé tette az optimális, mindenhol reprodukálható laboratóriumi protokol­lok létrehozását és az eredmények tartós javulása mellett az emberi eredetű hibák minimalizálását.23

Intrauterin inszemináció

A homológ inszeminácó (AIH) indikációiA férj (partner) vagy a donor ondójával tör­ténő mesterséges megtermékenyítés már régóta ismert eljárás, közel 200 évvel ezelőtt egy hiposzpadiázisos betegnél kísérelték meg az ondó feleség hüvelyébe történő feljuttatását. Az intrauterin inszemináció számos megtermékenyítési technikát fog­lal magában, amelyet intravaginálisan, intracervikálisan, intrauterin, intratubálisan vagy intraperitoneálisan lehet elvégezni. Az évek során bebizonyosodott, hogy a fenti technikák közül az intrauterin inszemináció (esetleg a megnövelt volumennel végzett spermiumperfúzió) a legsikeresebb. Az intrauterin inszemináció indikációit az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze.

A beavatkozás előtt a meddő párok­nak a WHO irányelvein alapuló alapos meddőségi kivizsgáláson kell átesniük. A nőnek átjárható kürtökkel, jól működő petefészekkel kell rendelkeznie, míg a fér­fi partner ondójában az inszemináció el­végzéséhez megfelelő számú és kvalitású spermiumnak kell jelen lennie. A beavatko­zás elvégezhető mind természetes, mind stimulált ciklusban. Az úgynevezett lágy petefészek-stimuláció növelheti a megtermékenyíthető petesejtek számát, így a teherbeesés esélyét is, azonban tudni kell, hogy amennyiben három vagy annál több petesejt érik meg, abban az esetben a beavatkozás elvégzése relatív kontrain­dikált, mivel a többes terhességek létre­jötte komoly szülészeti és neonatológiai szövődményt okozhat. A beavatkozást az ondó megfelelő előkészítése előzi meg, amelyben a laboratóriumok többfajta tech­nikát (swim-up technika, sűrűséggrádiens-centrifugálás stb.) alkalmaznak. Azt, hogy egy adott minta melyik módszerrel prepa­rálható, az aktuális spermatogram para­méterei határozzák meg. Az inszemináció eredményessége kezelési ciklusonként változó, általában 9–11%/ciklus, amely perfúziós technikával akár a duplájára is növelhető. Nagy kérdés, hogy sikertelen­ség esetén hány inszeminációt érdemes végezni. A különböző munkacsoportok három, legfeljebb 6 beavatkozást javasol­nak, azt követően az IVF-et ajánlják. Fon­tos, hogy a páciens ne legyen 40 évesnél idősebb, petefészkei jól működjenek, és a legújabb kivizsgálások alapján elvárha­tó, hogy a férj kiváló akroszómareakcióval is rendelkezzen.

In vitro fertilizáció

A beavatkozásra váró betegek kivizsgálá­sáról az 1997. évi CLIV. Egészségügyi Tör­vény és ennek a végrehajtási utasítására vonatkozó 49/1997. (XII. 17.) és a 30/1998. (VI. 24.) számú Népjóléti Minisztérium (NM) rendelete rendelkezik az asszisztált repro­dukciós eljárások (ART) előtt elvégzendő vizsgálatokról. Általánosságban elmond­ható, hogy asszisztált reprodukciós eljárás csak akkor jön szóba, ha valamennyi vizs­gálat elvégzésre került, amely a meddőség okát hivatott feltárni. Az ART voltaképpen tüneti kezelés, vagyis a meddőség okát nem szünteti meg, csak egy ciklusra vo­natkozóan lehetőséget teremt a terhesség elérésére. Éppen ezért az asszisztált repro­dukció a meddőségi kezelés „végállomása” kell hogy legyen. Ez konkrétan annyit je­lent, hogy a különböző eljárások végzése akkor jön szóba, ha terhesség más mód­szerrel egyáltalán nem vagy legnagyobb valószínűséggel nem jöhet létre. Az ART centrumok arra szakosodtak, hogy magát a beavatkozást végezzék, éppen ezért fon­tos, hogy a betegek korábbi, más intézet­ben végzett kivizsgálási leleteit elfogad­ják, a felesleges vizsgálatoktól a betegeket megkíméljék. Ugyanakkor kívánatos, hogy a meddőségi kivizsgálást a külső, beküldő intézményekben is meddőségi kivizsgálás­ra szakosodott szakorvosok végezzék.

Az in vitro fertilizáció (IVF) indikációiAz IVF indikációit a 3. táblázatban foglaltuk össze. Hazánkban a korábban említett NM 30/1998. (VI. 24.) rendelet rendelkezik az indikáció felállításáról. Nevezetesen, az asszisztált reprodukciós eljárás végzésének javallatát az elvégzett kivizsgálási leletek alapján, valamint a ko­rábbi kezelések figyelembevételével két egymástól független szakorvosnak kell jóváhagyni.

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy az in vitro fertilizációs kezelések egymást követő lépéseinek meghatározó szere­pe van az eredményességet illetően. El­engedhetetlen a megfelelő kivizsgálás, a személyre szabott, kontrollált ovarium-hiperstimuláció gondos és szakszerű végzése, valamint alapos monitorizálása. A folliculus-punkció és az embriótranszfer speciális gyakorlatot és laboratóriumi hát­teret igénylő beavatkozások. A számfeletti embriók mélyfagyasztása további, előke­zelés nélküli embriótranszferek végzését teszi lehetővé. A terhesség létrejöttének és helyének megállapítása a kezelést végző orvos, illetve intézet feladata.24

Intracitoplazmatikus spermium injektálás (ICSI) és fiziológiás ICSI (PICSI)

Ma már egyértelmű és nem vitatott tény, hogy az elmúlt 40–50 évben a férfiak sper­maképe jelentős mértékű, drámai romlást mutatott. Ennek pontos okát ma még nem ismerjük, de feltételezhető, hogy a környe­zeti tényezők több hatásmechanizmussal gátolhatják a spermiumok termelődését. A hereműködés hormonális szabályozá­sa károsodhat az ösztrogén hatású ve­gyületek expozíciójakor, ftalátoktól, nit­rogéntartalmú aromás vegyületektől, peszticidektől, ugyanakkor az egészség­telen életmód (pl. dohányzás, alkohol- és kábítószer-fogyasztás/abúzus) nagy való­színűséggel DNS-szintű károsodást idéz elő a hímivarsejtekben, amellyel csökkent spermiumkoncentráció és motilitás jár. A mozgásszegény életmód miatt létrejött kövérség szintén negatív hatású a here­funkcióra, illetve az ülő életmód (pl. sofő­rök), az egészségtelen, szoros ruhaviselet a herék hőmérsékletének emelkedése mi­att ugyancsak negatívan hat a spermium­termelésre, de nem közömbös a zsebben hordott, folyamatosan sugárzó mobiltele­fon káros hatása a hereműködésre. Nem véletlen, hogy az elmúlt 20–25 év többek között arról szól, hogy a folyamatosan romló andrológiai leletekből hogyan tu­dunk jó hatásfokkal egészséges utódokat létrehozni. Ezért fejlesztették ki 1992-ben az intracitoplazmatikus spermium injektá­lást (ICSI).14 A gyenge minőségű ondó (ala­csony spermiumszám, gyenge motilitás, gyenge szerkezeti jellemzők), egyéb gát­ló tényezők (akroszómareakció hiánya, akroszómahiány, a receptorok egyéb de­fektusa) esetén a megtermékenyülés csak úgy következhet be, ha a spermiumot közvetlenül a petesejt citoplazmájába jut­tatják. Ezt az eljárást intracitoplazmatikus spermium injektálásnak nevezzük. A be­avatkozás főbb indikációit a 4. táblázatban foglaltuk össze. Az elmúlt időszak statisztikai adatai alapján a lombikbébi beavatkozások mint­egy 60%-a ezzel a módszerrel történik, de számos − többek között hazai − intézet­ben 100%-ban ezt a módszert használják a petesejtek megtermékenyítésére. El kell azonban mondani, hogy az ICSI a med­dőséget mint tünetet kezeli, de meg sem próbálja kezelni az igazi okot, a férfi erede­tű infertilitást. Mindez azt is jelenti, hogy e beavatkozástípusoknál a terápiát a pár egyébként egészséges nőtagján végezzük (petefészek-stimuláció, sejtleszívás és emb­riótranszfer), így a nőket „égetjük el” a férfi infertilitás oltárán. Az elmúlt 20 évben az esetek döntő többségében az egészséges nők kezelésére fókuszáltunk: optimális sti­muláció, optimális embrióminőség, optimá­lis számú embrió visszaültetése és receptív endometrium kiválasztása. Ugyanakkor nagyon kevés munkacsoport foglalkozik az andrológiai problémák mélyreható kezelé­sével, amely a folyamatosan és drámaian romló spermiumkép miatt egy-két évtized múlva igen komoly terápiás kihívást jelent a férfi eredetű meddőség esetén, amikor a mikromanipuláció sem jelent biztos meg­oldást a gyermektelenség megszüntetésére.

Az ICSI indikációi 

A hagyományos úton történő ejakulátumvizsgálat, illetve spermiumprepa­rálás nem képes azokat a spermiumokat kiválasztani, amelyek fénymikroszkóppal nézve kiváló alakkal bírnak, de kromo­szómák számbeli rendellenességét hor­dozhatják. Ezek a spermiumok, ha mikromanipulációval a citoplazmába kerülnek, a veleszületett fejlődési rendellenességek rizikóját emelik, fokozzák a korai vetélések gyakoriságát, ezért új módszert kellett kifejleszteni a spermiumok szelekciójára. Ez az új módszer az úgynevezett PICSI eljárás (PICSI = fiziológiásan szelektált spermiu­mokkal végzett intracitoplazmatikus injek­tálás). Az alkalmazott technika alapja, hogy az érett, 23 kromoszómával bíró spermium tartalmaz egy receptortípust, amellyel a hialuronsavra képes kötődni. Ha ezzel a hialuronsavra kötődött spermiummal tör­ténik a mikromanipuláció, abban az esetben aneuploidia miatt nem növekedhet a veté­lés gyakorisága, továbbá e spermiumok ki­váló magérettséggel és DNS-minőséggel is bírnak. A módszer kifejlesztésében magyar kollegák is oroszlánrészt vállaltak.25

Megkésett gyermekvállalás: „never too late”

Az életkor előrehaladtával a petesejtekben a kromoszóma-rendellenességek kockáza­ta fokozódik. Az életkorfüggő meddőséget jól jellemzi az egy egészséges embrióhoz szükséges és a leszívható petesejtszám antagonizmusa. Míg 35 év alatt átlagban 5 leszívott petesejtenként lehet egy euploid blasztocisztával számolni, addig 39-40 év között mindehhez már 10 aspirált petesejt szükséges, 42-43 éves korban pedig 16 pe­tesejt. A probléma a korfüggően csökkenő petefészek stimulálhatósága, hiszen 42-43 éves korban általában 4–7 petesejtnél töb­bet ritkán lehet aspirálni, és a leszívott pete­sejtek 10–20%-a általában éretlen. Ezekben az esetekben a petefészek rezervkapacitása csökken, a betegek alacsony válaszkészségűekké válnak, számos esetben FSH- és/vagy FSH- és LH-receptor polimorfizmus is jelent­kezik, amely tovább csökkenti a leszívható és megtermékenyíthető petesejtek számát.26 Sajnos a média a „soha semmi nem késő” jelszavát hangoztatva vezeti félre a 37–40 év fölötti nőket, többek között ezen „álhí­rek” eredőjeként az asszisztált reprodukciós centrumokban a beavatkozásra váró nők kor­átlaga jelentős mértékben növekedett. Amíg 10–15 évvel ezelőtt a 37 év feletti betegek aránya mintegy 24-25% volt, addigra a meg­késett gyermekvállalás, a média, a különböző „félrevezető” fórumok hatására a 37 év fölötti betegek aránya 46–49%-ra növekedett.

A női termékenység – bármennyire is meglepő – 33 éves kortól csökkenést mu­tat; 33 és 35 éves kor között ez a csökkenés nem szignifikáns, de 35 év felett kétévente 50%-kal csökkennek a nők várandóssági esélyei. A 30-as életévek végén gyakoribbak lehetnek a méhen kívüli terhességek, és ma­gasabb a méhen belüli elhalás és koraszülés kockázata. A 40 év fölötti korosztályban már számolni kell a terhességgel szövődött ma­gas vérnyomás, illetve a gesztációs diabétesz kialakulásával, a preeklampszia létrejöttével, a kis súlyú, retardált újszülöttek világrajöve­telével és a császármetszés frekvenciájának szignifikáns emelkedésével. Azokban az esetekben, ha valaki megkésett gyermek­vállalás mellett dönt, számos országban − nálunk nem – engedélyezett a petesejtek, vagy a házasságban élőknél a zigóták vagy embriók krioprezervációja és későbbi fel­használása. Természetesen megfelelő tár­sadalmi érettség szükséges ezen beavatko­zások elvégzéséhez, hiszen a gaméták vagy az embriók mélyhűtve tárolása nem vezethet nemzedékugráshoz. Az elmúlt években a tanulmányok és metaanalízisek egyértelműen igazolták, hogy az oociták és az embriók tárolásában a vitrifikációt érdemes preferálni, hiszen jobb túléléssel, oociták esetén maga­sabb megtermékenyülési aránnyal, embrió­transzferkor pedig jelentősen növekedett terhességi gyakorisággal lehet igazolni.27,28

A fertilitás megőrzése

A reproduktív kapacitás jelentős mérték­ben változik az életkorral, a különböző álla­potokkal, beleértve a különböző genetikai szindrómákat és az olyan kezeléseket is, amelyek a gonádokra toxicitással bírnak. A termékenység megőrzése alapvető kérdés az egyén számára a reproduktív korban, de jelentőséggel bír a pubertást megelőzően a fiatal fiúknál és lányoknál is. Csak azok a termékenységmegőrzési technikák alkalmazhatók a napi rutinban, amelyek reprodukálhatók, kontrollálhatók, biztonságosak, ugyanakkor számos mód­szer (petefészekszövet in vitro maturáció, in vitro ovarium-szövet aktiváció, hereszövet-érlelés stb.) még kísérleti stádiumban van.

Malignus megbetegedések

A malignus megbetegedések számos formája mind a here, mind a petefészek funkcióját már a malignus folyamatok fel­fedezésének idején is jelentős mértékben ledálja. Korszerű diagnosztikai eszközök birtokában ezek a folyamatok meglehető­sen korai stádiumban, jól gyógyíthatóan kerülnek felismerésre, így nem véletlen, hogy a gyermekek és az adoleszcens korúak mintegy 80%-os túléléssel számolhatnak. Ugyanakkor az alkiláló ágensekkel végzett kemoterápia és a kismedence irradiációja kifejezetten gonadotoxikus, amely jelen­tős mértékben befolyásolja a reproduktív egészséget, beleértve a pubertális fejlődést, a hormonok produkcióját és a felnőttkori szexuális funkciót. A hímivarsejtek külö­nösen érzékenyek a kemoterápiára és su­gárkezelésre. A hatás, amely egyértelműen dózisdependens, nem feltétlen kell, hogy irreverzibilis legyen, hiszen a spermatikus őssejtpopuláció nem teljes mértékben esik áldozatul e kezeléseknek. Adataink azonban ma még nem tökéletesek, hogy a fertilitás megmaradását egyértelműen előre tudjuk jelezni. Nőknél a kemoterápia és sugár­kezelés meglehetősen gyakran idő előtti petefészek-inszufficienciához (POI) vezet­het. A petefészek károsodása szintén gyógy­szer- és dózisdependens, és minél inkább közelítünk a reproduktív kor felső határához, ez a károsodás annál markánsabban jelent­kezik. A sugárkezelés jelentős hatással bír a méhre is, amely redukált vaszkularitáshoz, myometrium-fibrózishoz és hormonfüggő elégtelenséghez vezet az endometrium szintjén. Különböző munkacsoportok köz­leménye alapján elmondhatjuk, hogy e kezelések után általában a betegek 34%-a petefészek-kimerülésről számol be.

Nem onkológiai eredetű orvosi indikációk

A nem onkológiai eredetű orvosi indikáció­kat az 5. táblázatban foglaltuk össze.

A termékenység megőrzésének nem onkológiai eredetű fertilitásmegőrzése 

Az autoimmun betegségeket meglehe­tősen gyakran kezelik immunszuppresszív terápiával, alkiláló ágensekkel. Az esetleg létrejövő petefészek-kimerülés mellett, az autoimmun megbetegedések esetén szá­molnunk kell a hipoösztrogén állapottal összefüggő egyéb betegségek előfordu­lásával is. Férfiaknál a szisztémás lupus erythematosus meglehetősen nagy való­színűséggel a herében lévő Sertoli-sejtek diszfunkciójával párosul.

A hemopoetikus őssejt transzplantá­ció − legyen az autológ vagy allogenikus − szintén a megelőző kezelések miatt a petefészek vagy a here funkciójának teljes megszűnésével jár. Azt mondhatjuk el, hogy ha a pácienst alávetik ennek a ke­zelésnek, a petefészek 64–85%-ban, míg a here 50–90%-ban megszünteti a repro­duktív működését.

Számos klinikai megbetegedés létezik, amely korai ovarium-elégtelenséghez ve­zet. Ennek igen magas rizikója van számos ismert genetikai megbetegedésben, illetve családi anamnézishez kötötten megjelenő formában, ilyen például a Turner-szindróma, fragilis-X mentális retardáció premutáció (FMR1), illetve a klasszikus galaktozémia. Reproduktív korban jelentkező nagy kiter­jedésű endometriózis, ciszta esetén szintén sikeres lehet a fertilitás megőrzése, hiszen a kiterjesztett műtétek után igen jelentős petefészekrezerv-csökkenéssel és következ­ményes infertilitással lehet számolni. A Klinefelter-szindrómát hipogonadizmus és azoospermia jellemzi az esetek több mint 90%-ában, azonban ma már tud­juk, hogy a mikroszkóp segítségével vég­zett, úgynevezett microTESE-vel a pácien­sek megközelítőleg 10%-ánál spermiumot lehet találni.29

A termékenység megőrzését követő beavatkozások eredményessége

Az embriók vitrifikációja, majd az azt követő felmelegítése meglehetősen jó termékeny­séggel bír. A statisztikai adatok egyértel­műen igazolják, hogy hasonló élveszülési rátát lehet elérni a gyógyult karcinómás nőbetegeknél a fagyasztott embrió vis­szaültetéssel, mint friss transzfer esetén. Az eredményességről azonban tudni kell, hogy nagymértékben befolyásolja az életkor: az oocita-vitrifikáció és -felmelegítés utáni kumulatív sikerarány a 35 év alatti bete­geknél elérheti az 50%-ot, míg 36 év felett ez 23%-ra redukálódik, majd 40 év felett ez a csökkenés kifejezetten markáns, alig éri el az 1–5%-ot a klinikai várandósság létre­jötte. Nagy kérdés, hogy mit hozhat a jövő. A nőknél szóba jöhet az ovariumokban lévő primordiális tüszők in vitro aktivációja, majd az aktivált petefészekszövet beültetése, to­vábbá az arteficiális petefészek megalkotá­sa. Optimális megoldás lehetne − ezen szá­mos munkacsoport dolgozik − fertiprotektív ágensek szervezetbe juttatása, amely mind a here, mind az ovarium szintjén meggátol­ná a kemoterápiás szerek és az irradiáció gonadotoxicitását.

Preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD), preimplantációs genetikai szűrés (PGS)

Az IVF beavatkozásokkor lehetőség nyílik a petesejt, illetve a preembrió beültetése előtti genetikai vizsgálatra. Az első vagy a második sarki test vizsgálatával a petesejt, a blasztomerek vagy a blasztocisztában már létrejött trofoektoderma sejtek vizs­gálatával pedig a preembrió genetikai állományáról kaphatunk információt. E beavatkozások közül a leggyakrabban alkalmazott eljárás a blasztociszta stá­diumban a trofoektoderma sejtek biopsziája és az itt található DNS vizsgálata. A monogénesen öröklődő betegség ese­tén polimeráz láncreakció (PCR) végezhető, míg a számbeli és szerkezeti kromoszóma-rendellenességek, nemhez kötött örökle­tes megbetegedések vizsgálatára, illetve aneuploidia szűrésére fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) alkalmazható. Ma már korszerűbb molekuláris biokémiai vizs­gálati módszerek is rendelkezésre állnak, mint a komparatív genomiális hibridizá­ció (CGH) és az új generációs szekvenálás (NGS). Ismert genetikai rendellenesség hiányában preimplantációs genetikai szűrővizsgálatról (PGS) lehet szó. A PGS bevezetésével az volt az elképzelés, hogy kiválasszák a szabályos kromoszómaszer­kezettel rendelkező euploid embriókat, amelyek transzferjével az IVF-ciklusok eredményessége jelentősen növelhető. Sajnos a rendelkezésre álló publikációk és statisztikai adatok alapján ezt egyelőre nem sikerült egyértelműen igazolni, mivel olyan közlemények jelentek meg a közel­múltban, amelyek arról számoltak be, hogy a mozaik kromoszómaszerkezetet mutató blasztociszták beültetéséből egészséges gyermekek születtek, ezért a PGS rutin­szerű, klinikai alkalmazása továbbra sem javasolható, mint ahogy hazánkban nem is engedélyezett eljárás.30

In vitro fertilizációs kezelések és perinatális kockázatuk

Az IVF kezelés kockázatai az elérhető ered­ményhez képest alacsonyak, de a kezelésre szoruló párok tájékoztatása a mérsékelten emelkedett rizikótényezőkről elengedhe­tetlen. Bár a fejlődési rendellenességek előfordulási aránya nem magasabb szig­nifikánsan a spontán létrejött várandós­ságok gyakoriságához képest, a továbbra is alacsony implantációs ráta valószínűsíti, hogy gyakoriak a fénymikroszkóppal op­timálisnak tűnő, transzferre kerülő, mégis rendellenességet hordozó embriók. Felté­telezhetjük, hogy az endometrium mint hatékony bioszenzor gondoskodik a sú­lyos genetikai hibával sújtott előébrények kiszűréséről. Nagy valószínűséggel ezzel magyarázhatók a kezelés során magas ko­raterhességi veszteségek, amelyek részben a hibás genetikai állományú embriók mi­att következnek be. Ez azt is jelenti, hogy az asszisztált reprodukciós kezelések so­rán is működik az embrió–endometrium interakciójakor a természetes szelekciós mechanizmus.

Záró gondolatként azt kell mondanunk, hogy az elmúlt 40 év vizsgálatai alapján az IVF kezelés utáni terhességek és szülések kimenetele igen enyhe mértékben tér el a spontán fogant terhességektől, bizonyít­ja a kezelés biztonságos voltát, és egyben erősen figyelmeztet is arra, hogy minden­féle változtatást csak rendkívül nagy körül­tekintéssel szabad végrehajtani.

Köszönetnyilvánítás: Köszönettel tartozom Ki­rály Renátának a kézirat elkészítésében nyújtott segítségéért.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Irodalom:

1. Chang MC. Fertilization of rabbit ova in vitro. Nature 1959;8(184) (suul 7):466

2. Edwards RG, Donahue RP, Baramki TA, et al. Preliminary attempts to fertilize human oocytes matured in vitro. Am J Obstet Gynecol 1966;15(96):192–200

3. De Kretzer D, Dennis P, Hudson B, et al. Transfer of a human zygote. Lancet 1973;29(2):728–729

4. Steptoe PC, Edwards RG. Reimplantation of a hu­man embryo with subsequent tubal pregnancy. Lancet 1976;24(1):880–882

5. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978;12(2):366

6. Fleming R, Adam AH, Barlow DH, et al. A new systematic treatment for infertile women with abnormal hormone pro­files. Br J Obstet Gynaecol 1982;89:80–3

7. Feichtinger W, Kemeter P. Transvaginal sector scan so­nography for needle guided transvaginal follicle aspiration and other applications in gynecologic routine and research. Fertil Steril 1986;45(5):722–725

8. Asch RH, Ellsworth LR, Balmaceda JP, et al. Pregnancy af­ter translaparoscopic gamete intrafallopian transfer. Lancet 1984;3(2):1034–1035

9. Quinn P, Kerin JF, Warnes GM. Improved pregnancy rate in human in vitro fertilization with the use of a medium based on the composition of human tubal fluid. Fertil Steril 1985;44:493–498

10. Handyside AH, Pattinson JK, Penketh RJ, et al. Biopsy of human preimplantation embryos and sexing by DNA ampli­fication. Lancet 1989;18(1):347–349

11. Gordts S, Roziers P, Campo R, et al. Survival and preg­nancy outcome after ultrarapid freezing of human embryos. Fertil Steril 1990;53:469–477

12. Frydman R, Cornel C, de Ziegler D, et al. Prevention of premature luteinizing hormone and progesterone rise with a gonadotropin-releasing hormone antagonist, Nal- Glu, in controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril 1991;56(5):923–927

13. Navot D, Bergh PA, Williams MA, et al. Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related de­cline in female fertility. Lancet 1991;8;337(8754): 1375–1377

14. Palermo G, Joris H, Devroey P, et al. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992;4(340):17–18

15. Silber SJ, Nagy ZP, Liu J, et al. Conventional in-vitro fertil­ization versus intracytoplasmic sperm injection for patients requiring microsurgical sperm aspiration. Hum Reprod 1994;9(9):1705–1709

16. Schoot DC, Coelingh Bennink HJ, Mannaerts BM, et al. Hu­man recombinant follicle-stimulating hormone induces growth of preovulatory follicles without concomitant increase in andro­gen and estrogen biosynthesis in a woman with isolated gonad­otropin deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1471–1473

17. Oktay K, Karlikaya G. Ovarian function after transplanta­tion of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med Jun 2000;342(25):1919

18. Handyside AH, Kontogianni EH, Hardy K, et al. Pregnan­cies from biopsied human preimplantation embryos sexed by Y-specific DNA amplification. Nature 1990;19(344):768–770

19. Valdes CT, Schutt A, Simon C. Implantation failure of endometrial origin: it is not pathology, but our failure to synchronize the developing embryo with a receptive endo­metrium, Fertil Steril 2017;108(1):15–18

20. Gardner DK, Schoolcraft WB, Wagley L, et al. A prospec­tive randomized trial of blastocyst culture and transfer in in-vitro fertilization. Hum Reprod 1998;13:3434–3440

21. Lilia Kuleshova, Luca Gianaroli, Cristina Magli, et al. Birth following vitrification of a small number of human oocytes: Case Report. Hum. Reprod 1999;14:3077–3079

22. Vajta G, Rienzi L, Ubaldi FM. Open versus closed systems for vitrification of human oocytes and embryos. Reprod Biomed Online 2015;30(4):325–333

23. Paulson RJ. Time-lapse imiging. Fertil Steril 2018; 109(4): 583–584

24. Török A, Szmatona G. Az in vitro fertilizáció és az em­briótranszfer folyamata. In: A meddőség korszerű diagnosz­tikája és kezelése. Ed. Kaáli N.G, Bártfai Gy. Medicina, Budapest 2018, pp. 192–197

25. Huszar G, Jakab A, Sakkas D, et al. Fertility testing and ICSI sperm selection by hyaluronic acid binding: Clinical and genetic aspects. Reprod Biomed Online 2007;14:650–663

26. Boga P, Kőrösi T: Az anti-Müllerian hormon szérumsz­intje és az in vitro fertilizáció eredményessége (Anti-Müllerian hormone serum level and in vitro fertilisation success). MNL 2017;80(6):323–327

27. Fadini R, Brambillasca F, Mignini M, et al. Human oocyte cryopreservation: comparison between slow and ultrarapid methods. RBM Online 2009;19(2):171–180

28. Rienzi L, Gracia C, Maggiulli R, et al. Oocyte, embryo and blastocyst cryopreservation in ART: systematic review and meta-analysis comparing slow-freezing versus vitrification to produce evidence for the development of global guidance Hum Reprod Update 2017;23(2):139–155

29. Francisca Martinez on behalf of the International Soci­ety for Fertility Preservation–ESHRE–ASRM Expert Working Group, Online ExtraUpdate on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation–ES­HRE–ASRM 2015 expert meeting: indications, results and fu­ture perspectives. Fertil Steril 2017;108(3):407–415

30. Kőrösi T, Török O, Vajta G. Preimplantációs genetikai di­agnózis és szűrés az embriológus szemszögéből (Update on preimplantation genetic diagnosis and screening). Orv Hetil 2014;155(35):1375–1382

Dr. Kőrösi Tamás, Győri Kaáli Intézet
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Cikk[227093] galéria
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.