Kombinált terápia CKD+T2D-ben

A European Renal Association (ERA) 62. kongresszusán Bécsben június 5-én bemutatott és egyidejűleg a The New England Journal of Medicine folyóiratban publikált CONFIDENCE vizsgálat eredményei szerint az SGLT2-gátló empagliflozin és a finerenon, egy nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonista (MRA) kombinációja jelentősen és tartósan csökkentette az albuminuriát a krónikus vesebetegségben (CKD) és 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő betegeknél – és ez reményt ad a hosszú távú eredmények javulására. A vizsgálatban a két terápiát kapó betegek 70%-a elérte az Amerikai Diabetes Társaság által ajánlott > 30%-os albumin-kreatinin arány (UACR) csökkenési célt.

„Mivel az UACR a vese- és kardiovaszkuláris eredmények kulcsfontosságú közvetítője, ezek az eredmények rendkívül relevánsak a klinikai döntéshozatal szempontjából” – mondta Rajiv Agarwal (Indiana University School of Medicine, Indianapolis), a kutatás vezetője.

A szekció társelnöke, Mustafa Aric (Hacettepe University, Ankara, Törökország) „figyelemre méltónak” minősítette az eredményeket. „A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek veséinek védelme érdekében úgy tűnik, hogy most már rendelkezünk azokkal a nagyon megbízható adatokkal, amelyek alapján az első naptól kezdve kombinált SGLT2-gátló és MRA kezelést indíthatunk” -hangsúlyozta, miközben felhívta a figyelmet arra, hogy a tanulmány nem tartalmazott klinikai végpontokat, és „az emberek általában szilárd eredményeket szeretnének hallani, és azt, hogy csökkent-e a dialízisek száma vagy a mortalitás.” Mivel a klinikai előny kimutatásához szükséges számok túl nagyok ahhoz, hogy megvalósítható legyen egy vizsgálat, a szerzők egy helyettesítő végpontot, az UACR változását választották. „Jelenleg 800 emberről rendelkezünk adatokkal, akiknél megfelelő utánkövetés történt, és nem merültek fel biztonsági aggályok.”

További gyógyszerek bevezetése és kombinálása

Kezelés tekintetében a CKD-ben és T2D-ben szenvedő betegek standard ellátása négy pilléren alapul, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók és az angiotenzin receptor blokkolók (ARB-k) mellett az utóbbi években az SGLT2 gátlók, az MRA-k és a GLP-1 receptor agonisták is csatlakoztak. Azonban nem tudjuk pontosan, hogyan kell ezeket a kiegészítő gyógyszereket alkalmazni és hogyan kell őket kombinálni.

A magas vérnyomás és a csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenség kombinált vizsgálataiból származó eredmények nyomán az a konszenzus alakult ki, hogy több gyógyszer alkalmazása esetén jobb „mindenből adni egy kicsit, mint néhányból teljes adagot”. Egy közelmúltbeli elemzés (https://journals.lww.com/jasn/abstract/2022/08000/albuminuria_lowering_effect_of_dapagliflozin,.17.aspx) pedig arra utalt, hogy a szteroid MRA-k és az SGLT2-gátlók additív hatással lehetnek az UACR csökkentésére, sokkal inkább, mint bármelyik gyógyszer önmagában, bár a vizsgálatban csak 32 betegnek volt CKD-je és T2D-je is.

A jelenlegi vizsgálatban azok a diabeteszes vesebetegek vettek részt, akiknek: UACR-je ≥ 100 – < 5000 mg/g volt; becsült glomeruláris filtrációs rátájuk (eGFR) 30-90 ml/min/1,73 m²; HbA1c-jük < 11% volt; és több, mint 1 hónapja klinikailag maximálisan tolerálható dózisú ACE-gátlókat/ARB-ket szedtek. A résztvevőket véletlenszerűen három csoportba sorolták: egyidejű finerenon plusz empagliflozin; finerenon plusz placebo; vagy empagliflozin plusz placebo. A betegeket 180 napig kezelték, 14., 30. és 90. napon klinikai vizsgálatokon vettek részt, majd 210. napig kimosási (washout) perióduson estek át.

A primer hatékonysági elemzéshez egy összetett vesevégpont kiválasztása 41 000 beteg bevonását tette volna szükségessé a vizsgálatba, ehelyett a kutatók a megvalósíthatóbb elsődleges végpontot választották, azaz az UACR relatív változását a kiindulási értékhez képest a 180. napig, mivel korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a rövid távú UACR-változások hosszú távon a vese védelmével járnak.

Összesen 818 beteget osztottak be véletlenszerűen 14 ország 143 helyszínéről, közülük 269 kapott kombinált terápiát, 264 finerenon monoterápiát, 267 pedig csak empagliflozint. A betegek átlagéletkora 67 év volt, 75%-uk volt a férfi volt, 46%-uk ázsiai, 44%-uk fehér.

A finerenon és az empagliflozin kombinációja valójában 52%-os csökkenést ért el az UACR-ben a kiindulási értékhez képest, ami 32%-kal nagyobb, mint az empagliflozin önmagában, és 29%-kal nagyobb, mint a finerenon monoterápia. Ezenkívül a két gyógyszer egyikével önmagában kezelt betegek közül csak 52% érte el a 180. napon az UACR > 30%-os csökkenését, míg a kombinációval kezelt betegek 70%-a. A kombinációval kezelt betegek összesen 64%-a érte el az UACR > 40%-os csökkenését, 55%-uk pedig az > 50%-os csökkenést. A monoterápiával a célértéket elérő betegek aránya mindkét esetben körülbelül 20%-kal alacsonyabb volt.

A szérum káliumszint tekintetében is jelentős előny volt tapasztalható, mivel a kombinációs terápiával a finerenon monoterápiához képest 17,7%-kal csökkent a kezelés során jelentkező hiperkalémia (szérumszint > 5,5 mmol/l) előfordulása.

A kombinációs terápia mellett kimértékű volt a hipotenzió (három eset=1,1%), és az akut veseelégtelenség (öt eset=1,9%) előfordulása is. Az eGFR kezdetben csökkenést mutatott, amit „előre látható” és a gyógyszer abbahagyása után nagyrészt visszafordítható jelenségnek írtak le.

Azt is kimutatták, hogy a washout periódus alatt az UACR-szintek szinte a kiindulási értékekhez tértek vissza. Ez a mintázat megfigyelhető volt a finerenon és empagliflozin kombinációval elért szérum kálium- és vérnyomásértékek jelentős javulásával is, amelyek ismét nagyobbak voltak, mint a monoterápiával elért értékek.

A finerenon két fázis 3-as, kettős vak vizsgálatának összesített adataira vonatkozó legújabb mediációs elemzésre (https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M23-1023) azt mutatta, hogy az UACR-nak a kezelés első 4 hónapjában csökkenésének tulajdonítható a későbbi veseelégtelenség progresszió csökkenésének á 84%-a és a kardiovaszkuláris események csökkenésének 37%-a, ami arra utal, hogy a CONFIDENCE eredményei későbbi klinikai végpontok javulásához vezethetnek.

Muthiah Vaduganathan (Brigham and Women's Hospital, Boston9 nem csak üdvözölte az eredményeket, de azt állatotta, hogy „a kombinációs terápiák új korszaka érkezett el”.

A tanulmányt a Bayer finanszírozta.

Forrás:

Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2410659

Impact of Finerenone-Induced Albuminuria Reduction on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes: A Mediation Analysis https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M23-1023

Albuminuria-Lowering Effect of Dapagliflozin, Eplerenone, and Their Combination in Patients with Chronic Kidney Disease: A Randomized Crossover Clinical Trial https://journals.lww.com/jasn/abstract/2022/08000/albuminuria_lowering_effect_of_dapagliflozin,.17.aspx