A risdiplam az SMA ígéretes új gyógyszere
Az 1-es típusú gerincvelői izomsorvadásban (SMA) szenvedő újszülötteknél az egy éves orális risdiplam kezelés nyomán javultak a motoros funkciók és a túlélő motoros neuron expressziót a vérben.
A FIREFISH vizsgálat első részének eredményei szerint az 1-es típusú gerincvelői izomsorvadásban (spinalis muscularis atrophia, SMA) szenvedő újszülötteknél az egy éven át tartó orálisan risdiplam (Evrysdi, Genentech) kezelés mellett reményteljes változást figyeltek meg: megemelkedett a funkcionális túlélő motoros neuron (survival motor neuron,SMN) expressziója a vérben.
A nyitott vizsgálat második részében (Fázis II-III) kimutatták, hogy az SMN expresszió fokozódása kapcsán javultak a motoros funkciók és javult a túlélés is. A New England Journal of Medicine c. lapban 2021. februárjában ismertetett nyílt, Fázis II-III vizsgálatba 21 újszülöttet vettek be. Az 1-7 hónapos babáknál 1-es típusú SMA állt fenn. Többségüket, 17csecsemőt 12 hónapon keresztül nagy dózisú orális risdiplammal kezelték (0,2 mg/testsúly kg), 4 baba pedig ugyancsak 12 hónapig alacsonyabb dózisban (0,08 mg/kg) kapta a szert. A gyógyszert naponta egyszer szájon át adagolták, tápszondán keresztül azoknál, akik nem tudtak nyelni.
A riszdiplám szájon át adható kis molekulás piridazinszármazék, amely arra ösztönzi - az izmok mozgását vezérlő gerincvelői idegsejtek túlélése és megfelelő működése szempontjából alapvető fontosságú - túlélő motoros neuron-2 fehérjét kódoló gént, hogy több funkcionális SMN fehérjét termeljen, az SMA-ban szenvedő betegekben ugyanis hiányzik ez az SMN-2 fehérje.
A vizsgálat első része a biztonságosságot, a farmakokinetikát, a farmakodinamikát (benne a vér SMN fehérje koncentrációját) értékelte, és a gyógyszernek a vizsgálat második részében alkalmazandó dózisát kutatta. Az első vizsgálati végpontok az eseménymentes túlélés (tracheostomiát nem igényelt, vagy legalább 16 órán át nem szorult mesterséges lélegeztetésre) és az ülőhelyzet legalább 5 másodpercig tartó, segítség nélküli megtartása voltak.
Ami a biztonságosságot illeti, 24 súlyos mellékhatást jegyeztek fel, melyek közül leggyakoribb a légutak fertőzése volt, a neuromusculáris respiratorikus elégtelenség a spinális izomatrófia betegségre jellemző. Négy csecsemő a légúti komplikációkban meg is halt. „A risdiplam kezeléssel összefüggő, retinára gyakorolt toxikus hatást régebben majmokon látták, de itt nem fordult elő.” Az SMN fehérje szintje a vérben már 4 héttel a kezelés megkezdése után átlag 2,1-szerese volt a kiindulási értéknek a nagyobb dózist kapók körében. 12 hónap után a nagyobb dózist kapóknál a háromszorosára, a kisebb dózist kapóknál az 1,9-szeresére emelkedtek a szintek. A babák 90%-ánál nem volt szükség lélegeztetésre, és a nagy dózisú risdiplamot kapók közül heten voltak képesek legalább 5 másodpercig önállóan ülni. A magas dózist kapókat (0,2 mg/kg) vitték tovább a vizsgálat második részébe.
12 havi kezelés után nem volt szükség folyamatos lélegeztetésre egyetlen babánál sem, a 21 csecsemő közül heten segítség nélkül tudtak ülni – ami az SMA gyógyszereinek megjelenése előtt elképzelhetetlen volt – számolt be a FIREFISH Working Group vezetője, Dr. Giovanni Baranello (Great Ormond Street Hospital Trust, London). Azt is hozzátette, hogy ebben az első feltáró vizsgálatban a klinikai végpontokat post hoc elemezték, és a régebbi vizsgálatokkal való kvantitatív összehasonlítás eredményeire még várni kell.
Az FDA harmadikként fogadta be risdiplamot az SMA kezelésére. Dr. Mary Schroth (a CureSMA vezető orvosa) szerint a feltáró FIREFISH vizsgálat eredményei mérföldkőnek számítanak az 1-típusú SMA kezelésében. A másik két, korábban törzskönyvezett SMA terápia – nusinersen és onasemnogene abeparvovec – szintén javítja a túlélést és a motoros funkciókat, de azok -az a orálisan szedhető risdiplammal szemben- intrathecalisan, ill. intravénásan adandók. Jelenleg nincs olyan folyamatban lévő vizsgálat, melyben összehasonlítanák ezeket a szereket. Minden családnak és orvosnak külön kell dönteni, hogy melyik kezelést alkalmazzák. Még tavaly, a risdiplam törzskönyvezése után pár hónappal Dr. Ravindra N. Singh (Iowa State University, Ames) a Neuroscience Insights c. lapban a kis molekulájú risdiplamot az SMA terápia legnagyobb előrelépésének nevezte. Most, a FIREFISH vizsgálat eredményei alapján igen bízik abban, hogy a risdiplam a jelenlegi invazív kezelések jó alternatívája lehet, azoknál jóval olcsóbb és szobahőmérsékleten tárolható, jobban tolerálható és nem okoz immunválaszt.
Források:
Johnson K. Risdiplam promising for spinal muscular atrophy. Medscape Medical News. March 09, 2021.
