hirdetés
hirdetés

Adenovírus-fertőzések újonnan felismert vonatkozásai

Adenovírusok élethossziglan lappanganak az immunsejtekben, külső vagy belső hatásokra aktiválódnak, tünetmentesen ürülnek, generalizált halá­los opportunista fertőzéseket okozhatnak. Kockázati tényező pl. a HIV-fertőzés és a terápiás immunszuppresszió. Génterápia céljára vektorként használhatók.

hirdetés

Stercz BalázsAz adenovírusok (AdV) széles körben elterjedtek az állatvilágban, bele­értve az embert is (humán, HAdV). Kettős szálú, lineáris DNS-t tartalmazó, boríték nélküli, 70–90 nm átmérőjű kubikális ré­szecskék. Az embert megbetegítő fajok (A–G) 58 típusát ismerjük.1 Az osztályozás alapjául szolgáló szerotipizálást felváltot­ta a teljes genom szekvenálásán alapuló genotipizálás.2 A nukleokapszid felszínén helyezkednek el a hexon molekulák, közöt­tük a csúcsokon a pentonbázis és a belőlük kinyúló fiber molekulák, utóbbiak a gazda­sejt felszíni molekuláihoz kapcsolódnak. A legtöbb species vírusai a Coxsackie adenovírus-receptorhoz, de a B, D, F speci­esek típusai más receptorokhoz kötődnek. A következő lépés a sejtfelszíni integrin molekulákhoz való kötődés. A vírus az endoszómákon keresztül jut be a sejtbe. Szaporodása első lépéseként a korai (early, E1A, E1B, E2, E3, E4) gének fejeződnek ki, amelyek a gazdasejt átprogramozásában, az immunreakciók gyengítésében, daga­natkeltésben és más vírusok aktiválásában vesznek részt. A nukleokapszid fehérjéi ké­sői (late, L1–L5) géntermékekként épülnek be az új virionokba.1,3–5

Az emberi adenovírus-fertőzések járványtana

Emberben a szaporodás helyétől függően történik a vírusürítés: a légutakból ürülő virionok cseppfertőzéssel a légutakban, a conjunctiván okoznak fertőzést, a szék­lettel ürülő vírusok kontaminált anyagokkal enterális fertőzést váltanak ki. A virionok re­zisztensek a környezet hatásaival szemben. A világon mindenütt, minden évszakban előfordulnak ilyen fertőzések. Kockázati té­nyezőként a zárt közösségekben történő légúti terjedés emelhető ki.3,4

Az egyes állatfajok adenovírusai rend­kívül fajspecifikusak, de egy-egy esetben fajok közötti terjedés, adaptáció is ismert (pl. ember és majmok között).3 A közelmúlt­ban leírt macska-adenovírus (feline, FeAdV) pl. a HAdV 1-es típusával mutat rokonságot, néha emberben is kimutatható a vírus nuk­leinsavának jelenléte.6

Patogenezis

Latencia/perzisztencia

Egyes adenovírus típusok (elsősorban a C fajba sorolható 1., 2., 5., 6.) lappangó fertő­zést okoznak episzomális formában a limfocitákban, és időnként kismértékben képe­sek limfocitákban szaporodni, tünetmentes vírusürítést kiváltva. Glükokortikoidok, egyéb biológiai válaszmódosító anyagok hatására létrejövő aktiválódást követően a vírusok más sejtekbe átkerülve nagyobb mértékben szaporodnak,7 továbbá másokból kialakult immunszuppresszió tala­ján reaktiválódva akár halálos opportunista fertőzéseket okozhatnak. Az utóbbi évtize­dekben az immunkompromittált egyének reaktiválódott fertőzéseinek, betegsége­inek gyors diagnosztikája, megelőzése, kezelése vált az adenovírusok orvosi vonatkozásának központi kérdésévé!

Az adenovírusok és az immunrendszer kölcsönhatásai

Ismételt fertőzések esetén a fiberspecifikus, azaz típusspecifikus vírusneutralizáló ellenanyagok védő hatásúak, a komplementkötő antitestek azonban nem. Az emberi adenovírusok jelentős immunmoduláns hatással rendelkeznek. Ez a hatás a fiber sejtreceptorokhoz kötődésének pillanatá­ban kezdődik, és függ a fiber szerkezetétől is. Másodlagos jelátvivő rendszerek közve­títésével, sejt eredetű kinázok aktivitásának bevonásával számos citokin, kemokin akti­válódik, amelyek elsősorban gyulladáskeltő hatásúak, másrészt a citotoxikus immunsej­tek aktiválódásáért felelősek.

A citotoxikus T-limfociták feladata a fer­tőzött sejtek elpusztítása. Ugyanakkor az adenovírusok számos mechanizmussal rendelkeznek az immunrendszer kijátszá­sára. Elsősorban a korai gének termékei gátolják a virális antigén-prezentálást, az interferon szintézisét, inaktiválják a sej­tek tumorszuppresszor géntermékeit (Rb, p53), gátolják a programozott sejthalált.1,3,8,9 Ugyanezek a mechanizmusok felelősek pl. a C speciesbe tartozó típusok lappangó ál­lapotának fenntartásáért a limfocitákban, illetve perzisztencia esetén a kis mennyi­ségű, tünetmentes vírusürítésért. Nagyon fontos megkülönböztetés, hogy klinikai tünetek esetén nagy mennyiségű vírus ürül a fertőzött hámsejtekből, perzisztens fertőzés esetében pedig kis mennyisé­gű vírus, tünetmentesen a vírushordozó limfocitákból. A fertőző forrás felderítése az előbbi esetben lehetséges, az utóbbi esetben gyakorlatilag lehetetlen.

Klinikai vonatkozások

Immunkompetens egyének fertőzései

Az adenovírusokra jellemző, hogy egy-egy típus többféle kórképet is létrehozhat, né­hány típus pedig csak meghatározott be­tegséget okoz. A szervezetben általában a környéki nyirokcsomókig terjed a fertő­zés. Az alsó légutakban heveny gyulladás, kisgyermekeknél faringitisz, nagyobb gyer­mekek körében faringo-konjunktivális láz, akár halálozással is járó tüdőgyulladás, pertusszisz szindróma fordul elő (B és C típusok). Keratokonjunktivitisz a légúti fertőzésekhez társulhat, vagy önállóan járványos formában (keratoconjunctivitis epidemica), sőt szemészeti műszerek közvetítésével nozokomiális formában is jelentkezhet. Elsősorban csecsemők, kis­gyermekek érzékenyek gasztrointesztinális fertőzésekre (40., 41., 52. típus). A 11. és 21. típus fiúkban heveny hemorrágiás cisztitiszt, a 37. típus nemi betegségként uretritiszt okozhat. A legtöbb fertőzés ma­gától gyógyul.9 A D36 típus hajlamosító ge­netikai tényezőkkel, az emelkedett IL-6- és adiponektinszinttel együtt szerepet játszik felnőttek és gyermekek elhízásában.10

Immunkárosodott egyének fertőzései

Veleszületett vagy szerzett immunkárosodott állapot hajlamosít adenovírus-fertőzésekre. Súlyos primer fertőzés is előfor­dulhat, de legtöbbször a latens fertőzés reaktiválódása következtében alakul ki opportunista fertőzés.

Veleszületett immunkárosodások eseteiben, valamint koraszülöttekben adenovírusok (pl. B11, A31, B34, B35 típus) súlyos légúti vagy disszeminált fertőzést okoznak, a halálozási arány 50% körül van. Súlyos kongenitális immundefektus (SCID) eseté­ben, 2-3 éves korban az egyes adenovírus típusok eltérő klinikai képet válthatnak ki: tüdőgyulladás (pl. A31, B, C típusok), hemorrágiás cisztitisz (A31), hepatitisz és gasztrointesztinális tünetek (A31, C típusok, F41) alakulnak ki. Di George-szindró­ma, X kromoszómához kötött agammaglobulinémia, CD40-ligand-deficiencia hajlamosít adenovírus okozta pneumónia és enkefalitisz/meningitisz kialakulásá­ra. A specifikus immunszuppresszióval járó terhesség során az aktiválódott adenovírusok gyakran átjutnak a méhle­pényen és a magzat szerveit fertőzik: abor­tusz, miokarditisz, intrakraniális eltérések, ikertranszfúziós szindróma, hidrotorax, hydrops foetalis, intrauterin növekedési elmaradás, amniondefektusok fordulnak elő. A tüneteket súlyosbíthatja enterovírus, citomegalovírus (CMV), herpes simplex ví­rus (HSV) okozta magzati társfertőzés.4

Szerzett immunhiányos állapotok ter­mészetes fertőzések vagy orvosi beavat­kozások következtében egyre gyakrabban fordulnak elő az utóbbi évtizedekben. Az alapbetegség jellege, egyes kezelési eljárá­sok és a beteg kora meghatározó tényezők az opportunista adenovírus-típusok, illetve a klinikai manifesztációk tekintetében. Na­gyon fontos megérteni, hogy legtöbbször nem az egészségügyi intézményben szer­zett nozokomiális fertőzés alakul ki, hanem más jellegű orvosi beavatkozások teremtik meg a lehetőséget a beteg által hordozott latens vírusok reaktiválódására! Ez a tény a szokásostól eltérő diagnosztikai, kezelési, megelőzési módozatokat kíván.

Szerzett immunhiányos tünetegyüttesben (AIDS) a humán immundeficiencia vírus (HIV) által okozott celluláris immun­hiány hajlamosít adenovírus-fertőzésekre is. Ez a kockázat fokozódik a CD4+ T-sejtek számának csökkenésével. Súlyos gasztrointesztinális fertőzések (számos D típus) kórokozói közül a D species legújabb típu­sait ezekből a betegekből izolálták. A bete­gek vizeletével tünetmentesen ürülnek a B species típusai (B11, B34, B35). Adenovírus mutánsok, rekombinánsok ezekben az esetekben fordulnak elő. Adenovírusok igen korai géntermékei (E1A, E1B) a HIV „long terminal repeat” (LTR) szekvenciá­inak transzaktiválásával elősegítik a HIV szaporodását. A HAART (highly active antiretroviral treatment, nagy aktivitású antiretrovirális kezelés) bevezetése óta az opportunista fertőzések morbiditása és mortalitása jelentősen csökkent.

Daganatos betegségekben alkalma­zott radio-, kemo- és immunterápia is haj­lamosít a hordozott adenovírusok reakti­válódására, tüdőgyulladás kiváltására (B, C típusok). Szisztémás lupus erythematosus immunszuppresszív kezelése adenovírus (B7) aktiválódásához vezetett.4

A hematológiai, immunrendszeri malignitások gyógyítása érdekében végzett csontvelő- vagy őssejtátültetés nagyon sú­lyos immunszuppresszióval jár. A hematopoetikus őssejt átültetést (HSCT) követő gyakori opportunista fertőzések között a többnyire reaktiválódott adenovírusok 4,9–29%-os arányban, 25%-os mortalitás­sal szerepelnek. Fontos kockázati tényezők: igen fiatal életkor, biológiai terápia, elhú­zódó vagy ismételt kezelés vagy átültetés, „graft versus host disease” (GVHD) kialaku­lása, genetikai eltérés a donor és a recipiens között. Légúti fertőzések (A31, B, C típusok), hemorrágiás cisztitisz (B típusok), hepati­tisz (C típusok), gasztrointesztinális tünetek (A31, B7, C2) gyakoriak. Nagy halálozással vagy az egész életre kiható károsodásokkal az enkefalitisz jár. Az immunszuppresszió kezdetétől számítva 100 napon belül történik a vírusreaktiválódás, vírusürítés. Disszeminált fertőzés, adenovírus jelenléte, illetve kópiaszámának emelkedése a vér­ben nagyon rossz prognózist jelez.4

A szervátültetésekhez kapcsolódó immunszuppresszió hajlamosít adenovírus-fertőzésekre is. Kockázati tényező az igen fiatal életkor és az átültetett szerv típusa. Adenovírusok leggyakrabban az átültetett szervben reaktiválódnak. Szív­átültetést követően leggyakrabban C2 adenovírust és enterovírust mutattak ki miokarditisz, GVHD talaján. Májátültetés során megjelenő májgyulladás, sárgaság, hepatomegália, májnekrózis, pneumónia hátterében állhat adenovírus, elsősorban gyermekkorban, 5,8–11%-os incidenciával. A veseátültetésben részesültek között 12%-ban (B típusok), vese és pancreas együttes átültetése után kivétel nélkül találtak adenovírus-fertőzést. Az előb­bi csoportban hemorrágiás cisztitisz, pielonefritisz, allograftdiszfunkció vagy -kilökődés, tüdőgyulladás a vezető tünet. Disszeminált fertőzés is előfordul, a mor­talitás 17% körüli. A tüdőátültetést köve­tő adenovírus okozta gyulladások gyors lefolyásúak, mortalitásuk 33–80%. Bélát­ültetés esetén a rotavírus-fertőzés után leggyakrabban adenovírusok okoznak disszeminált fertőzést, magas halálozási aránnyal.1,4

Daganatkeltő képesség, rák

Rágcsálókban emberi adenovírusokkal történt kísérletes oltást követően abortív fertőzés alakul ki, daganat keletkezhet. Ezek a fontos állatmodellek nagymérték­ben hozzájárultak a daganatkeletkezés patomechanizmusának megértéséhez A daganatkeltő képesség mértéke hoz­zájárult az emberi adenovírusok rendsze­rezéséhez is. Az E1A, E1B géntermékek hatására malignus sejttranszformáció jön létre, az E1B pedig p53-inaktiválás révén antiapoptotikus hatású.5

Emberben adenovírusok közvetlen daganatkeltő képességét nem sikerült kimutatni. Kivételként a non-Hodgkin limfómák egy ritka formájában, a csontve­lőben, illetve a gasztrointesztinális traktus­ban manifesztálódó köpenysejtes limfóma esetek közel felében C, kisebb arányban B species specifikus DNS-t tudtak kimutatni. Ez felveti az adenovírus oki vagy kofaktor szerepét.11 Hasonlóképpen, pl. urogenitális tumorokban a daganatot infiltráló im­munsejtek lokálisan, illetve általánosan is immunszuppresszió révén elősegítik a da­ganatok progresszióját.12

Adenovírus vektorok génterápia során

Az adenovírusok orvosi jelentősége rendkí­vüli módon megnőtt az utóbbi évtizedek­ben, mert vektorként lehet felhasználni génsebészeti úton előállított rekombináns adenovírusokat génterápia során.13 Az eljá­rás alapja, hogy egyes korai gének helyére idegen géneket lehet beültetni. A fertő­zött sejtekben ezek kifejeződnek, és vagy pótolnak egyes hiányzó funkciókat (pl. örökletes enzimdefektusokban), vagy el­pusztítják a célsejteket (pl. daganatsejtek ún. onkolízise). Más vírus vektorokkal szem­ben az adenovírusok előnye nagyméretű idegen gén beültetése esetén is a stabil rekombináció, a vektor termelése nagy mennyiségben, kromoszomális integráció veszélye nélkül nincs rákkeltő hatásuk. Az alkalmazás egyetlen nehezen megoldható kérdése a célsejtekbe történő bejuttatás, ezt a fiber mutációival, további adenovírus-rekombinánsokkal próbálják elérni.1,13 Em­beri adenovírusok elleni meglévő antites­tek, valamint ismételt alkalmazás során termelődő antitestek, interleukinek ront­hatják a vektor hatásfokát. Az előbbi hatás kivédésére állati eredetű vagy betegekből nyert izolátumokat, utóbbi hatások csök­kentésére egyes interleukingéneket ül­tetnek be a rekombinánsokba.9,13 Klinikai forgalomban van már mezotelióma, pete­fészekrák, glióma onkolitikus kezelésére alkalmas adenovírus vektor.13

Diagnosztika

Az adenovírusok kimutatásának alapja a mintákból (pl. széklet, nazofaringeális váladék, bronchus-mosó folyadék, vizelet, vér, biopsziás minták) történő tenyésztés volt, amit a típusspecifikus monoklonális antitestekkel történő antigén-azonosítás váltott fel. Székletből elektronmikroszkóp­pal a virionok kimutathatók. Restrikciós enzimekkel a vírus DNS-e tipizálható. Újabban polimeráz-láncreakció (PCR) és szekvenciaanalízis révén az adenovírustípusok azonosíthatók.2,3 Enkefalitisz ese­tében a likvorból kimutatott vírusok, illetve antitestek utalnak oki tényezőre.

A molekuláris vizsgálatok hátránya, hogy nincsenek epidemiológiai célra ana­lizálható izolátumok, és kutatásra ideális állatmodell sincs.3 A multiplex PCR gyors, költséghatékony, és különféle panelek­ben a társfertőzések is kimutathatók. A szerológiai eljárások is széles körben elterjedtek, de értékelésük immunkomp­romittált betegek esetében bizonytalan. Hisztopatológiai vizsgálatok jelezhetnek adenovírus-fertőzöttséget (pl. sejtzárvá­nyok), de ezek a jelek nem specifikusak. Immunszuppresszív kezelés bevezetése előtt nagyon fontos feltérképezni a hor­dozott adenovírus típusokat, valamint antivirális kezelés során monitorozni a víru­sok kópiaszámát a kezelés sikerességének ellenőrzésére.4

Kezelés

Immunkompetens egyének adenovírus-fertőzése esetén a legtöbbször csak tüneti kezelésre van szükség. Immunkompromit­tált egyének esetében az adenovírusok és sokszor más vírusok együttes reaktiválódá­sát követő súlyos tünetek miatt a víruselle­nes kezelés is elengedhetetlen. A cidofovir az összes adenovírus típus szaporodását gátolja, de mellékhatásai (vesekárosítás, neutropénia) miatt alkalmazása folyama­tosan ellenőrizendő. Intravénás immun­globulin (IVIG) párhuzamos adása HSCT és primer immundeficienciák kompliká­cióiban vált be.14 A hexadecil-oxipropil-cidofovir (CMX001, brincidofovir) jobb biohasznosulása miatt ígéretes gyógyszer adenovírusok és béta-herpeszvírusok ellen egyaránt.4,15 A széles körben alkalmazott ganciclovir ugyancsak mindkét víruscso­port szaporodását gátolja, preemptív vagy késői kezelésre is használatos. A ribavirin a C típusokat gátolja csak, IVIG alkalma­zásával együtt HSCT, pneumónia, hepati­tisz, cisztitisz egyes eseteiben volt sikeres, akárcsak a vidarabin. Mindegyik gyógy­szerrel kapcsolatban leírtak már rezisztens vírusmutánsokat.

Az opportunista adenovírus-fertőzések kezelésének nem kielégítő volta miatt adoptív immunterápiával folynak kísérletek. In vitro felszaporított, esetleg interleukinekkel serkentett, adenovírus-specifikus citotoxikus T-limfocitákat juttat­nak vissza a betegek szervezetébe, ame­lyek a fertőzött sejtek pusztítása révén az adenovírusok kópiaszámát is csökkentik. Ugyancsak kísérletek folynak a virális mRNS működését gátló mikroRNS sejtek­be juttatásával. Ezek a módszerek ugyan drágák, de jelzik az antivirális kezelés új stratégiáit.

Megelőzésre szolgáló oltóanyag (élő, attenuált vírus) az amerikai hadseregben használatos a 4-es, 7-es típus ellen, és a végzetes pneumóniák előfordulásának csökkenését eredményezte. Immunkáro­sodott állapotokban nem ismerjük a hatá­sukat, alkalmazásuk e körben ellenjavallt.4,9

Infekciókontroll

Ha a klinikai tünetek enyhék, kórházi elhe­lyezésre nincs szükség. Immunkárosodott egyéneknél az adenovírusok reaktiválódá­sa nagy mennyiségű vírus ürítésével járhat, ezért a nozokomiális fertőzés megelőzésé­re indokolt az elkülönítés.4

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak Kövesdi Valéria laboratóriumi asszisztensnek a kézirat gondozásáért.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

A szerzők munkahelye:
Stercz Balázs,1 Tarcsai Katalin Réka,2 Dr. Ongrádi József3
1
Egyetemi tanársegéd, 2PhD-hallgató, 3PhD, egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, Orvosi Mikrobiológiai Intézet, Budapest

Irodalom:
1.
Arnberg N. Adenovirus receptors: implications for targeting of viral vectors. Trends Pharmacol Sci 2012;33: 442–448

2. Seto D, Chodosh J, Brister JR, et al; Members of the Ad­enovirus Research Community. Using the whole-genome sequence to characterize and name human adenoviruses. J Virol 2011;85:5701–5702
3. Cook J, Radke J. Mechanisms of pathogenesis of emerg­ing adenoviruses. F1000Res 2017;30:90
4. Stercz B, Nagy K, Ongrádi J. Adenovírus-fertőzések immunszuppresszált betegekben. Orv Hetil 2012;153: 1909–1917
5. Tooze J. DNA tumor viruses. Cold Spring Harbor Labora­tory, New York, USA, 1981
6. Ongrádi J. Identification of a feline adenovirus isolate that replicates in monkey and human cells in vitro. Am J Vet Res 1999;60:1463
7. Ongrádi J, Bertók L, Farkas J. et al. Endotoxins and prednisolone alter replication of type 5 adenovirus and its temperature-sensitive mutants. Acta Microbiol Immunol Hung 1994;41:423–440
8. Atasheva S, Shayakhmetov DM. Adenovirus sensing by the immune system. Curr Opin Virol 2016;21:109–113
9. Stercz B, Perlstadt H, Nagy K, et al. Immunochemistry of adenoviruses: Limitations and new horizons of gene therapy. Acta Microbiol Immunol Hung 2013;60:447–459
10. Kocazeybek B, Dinc HO, Ergin S. et al. Evaluation of ad­enovirus-36 (Ad-36) antibody seropositivity and adipokine levels in obese children. Microb Pathog 2017;108:27–31
11. Kosulin K, Rauch M, Ambros PF, et al. Screening for ad­enoviruses in haematological neoplasia: High prevalence in mantle cell lymphoma. Eur J Cancer 2014;50:622–627
12. Ongrádi J, Csata S, Farkas J, et al. Transfected lympho­cyte extracts of patients with urological tumours comple­ment temperature-sensitive adenovirus mutants in vitro. Int Urol Nephrol 1994;26:361–373
13. Bilsland AE, Spiliopoulou P, Evans JTR. Virotherapy: cancer gene therapy at last? F1000Res 2016;30:5
14. Ganapathi L, Arnold A, Jones S, et al. Use of cidofovir in pediatric patients with adenovirus infection. Version 2. F1000Res 2016;5:758
15. Ongrádi J, Ablashi DV, Yoshikawa T, et al. Roseolovirus associated encephalitis in immunocompetent and im­munocompromised individuals. J Neurovirol 2016;23:1–19

Stercz Balázs
a szerző cikkei

Tarcsai Katalin Réka
a szerző cikkei

Dr. Ongrádi József
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Cikk[214915] galéria
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.