Egy HIV-ellenes szerrel kivédhető a graft-versus-host betegség csontvelőátültetést követően

A mostani eredmények új stratégia alapját teremthetik meg a GvHD prevenciójában, mely a transzplantációt átesett betegek akár 70 százalékánál is jelentkezhet, és a kezeléssel összefüggő halálesetek egyik vezető okaként tartják számon.

Az allogén csontvelő-átültetés során – melyet őssejttranszplantációként is emlegetnek – megfelelően kiválasztott donor személy őssejtjeit juttatják infúzió formájában a beteg szervezetébe abból a célból, hogy helyreálljon a csontvelő állapota egy olyan kezelés után, mely a daganatos sejtekkel együtt az egészséges vérsejteket is elpusztította.

„Úgy tűnik, hogy az újfajta megközelítéssel egyes esetekben elejét vehetjük a GvHD megjelenésének azáltal, hogy sikerül eltérítenünk az immunsejteket bizonyos érzékeny szervek felől, melyeket egyébként károsíthatnának – mondja a vizsgálatot vezető Ran Reshef hematológus-onkológus adjunktus, a Penn’s Abramson Cancer Center hematológiai betegségeket kutató programjának munkatársa. − Ez egy új típusú módszer arra, hogy megkíséreljük csökkenteni a csontvelőtranszplantált betegeknél a kezeléssel összefüggésben előforduló szövődmények gyakoriságát. Mindezt oly módon, hogy közben ne gyengítsük az új immunsejtek ama képességét, mellyel elpusztítják a ráksejteket.”

A transzplantációkat követően tipikusan immunszuppresszív szereket alkalmaznak a GvHD megelőzésére, mely kórállapot lényege, hogy az újonnan transzplantált immunsejtek idegenként ismerik fel a szervezet saját szerveit és megtámadják azokat. Saját immunrendszerük elnyomása ugyanakkor fogékonnyá teszi a betegeket az életveszélyes fertőzések kialakulása, illetve a rákbetegség kiújulása iránt. A Penn munkacsoportja azt találta, hogy a HIV-fertőzések kezelésében alkalmazott maraviroc hatására meredeken csökkent a GvHD incidenciája azokban a szervekben – elsősorban a májban és a bélrendszerben −, ahol a GvHD megjelenése a legtöbb kárt okozhatja, és mindezt az immunrendszer egyéb funkcióinak csökkenése nélkül sikerült elérniük.

A HIV-infekció terápiájára 2007-ben engedélyezett maraviroc új javallattal történő alkalmazása áttörést jelenthet a GvHD prevenciójában. Reshef és munkatársai kimutatták, hogy a szer biztonságosan alkalmazható azon csontvelő-átültetések esetében, ahol az őssejtek egészséges donortól származnak; ilyen esetekben maraviroc hatására a beavatkozás utáni első hat hétben 73 százalékkal csökkent a súlyos GvHD előfordulása, szemben azokkal a szokásos módon kezelt betegekkel, akik nem részesültek maraviroc adásában.

„Az ingatlanokhoz hasonlóan az immunválasz is helyhez kötött – magyarázza dr. Reshef. −Az immunrendszer sejtjei nem véletlenszerűen mozognak a szervezeten belül. Egy összehangolt, jól szabályozott rendszer gondoskodik arról, hogy a sejtek miként expresszálják a különböző receptorokat a felszínükön. Ez lehetővé teszi számukra, hogy megfelelően reagáljanak a kemokineknek nevezett kisméretű fehérjékre, melyek az immunsejteket azokhoz a szervekhez irányítják, ahol szükség van azokra – illetve a GvHD esetében oda, ahol károsító hatásukat kifejthetik. A maravirocot eredetileg arra fejlesztették ki, hogy megakadályozza, hogy a HIV bizonyos típusai bejussanak a szervezet egészséges sejtjeibe. A szer hatásmechanizmusa azon alapul, hogy a donor immunsejtjeit elirányítja azoktól a szervektől, ahol azok GvHD-t okozhatnának.”

A vizsgálatba 38 olyan beteget vontak be, akik valamilyen malignus vérképzőszervi betegségben (pl. akut myeloid leukaemia, myelodysplasiás szindróma, lymphoma, myelofibrosis) szenvedtek. Minden beteg a GHD szokványos prevenciójaként tacrolimust és methotrexatot kapott, ezen túlmenően pedig a transzplantáció előtt két nappal kezdődően 33 napon keresztül maraviroc adásában részesült. A transzplantációt követő első 100 napban a maravirockal kezelt csoportban egyetlen GvHD-eset sem fordult elő a májban vagy a bélrendszerben (melyet a betegség legsúlyosabb formájának tartanak). Hat hónap elteltével a maraviroc-kezelésben részesült csoport csupán 6 százalékánál észleltek súlyos GvHD-t, a májban mindössze 3 százalékban, a bélben 9 százalékban. A szokványos prevencióban részesült csoportban ezzel szemben a transzplantáció után 6 hónappal 22 százalék volt a súlyos GvHD előfordulási aránya, ezen belül a máj 15 százalékban, a bélrendszer 27 százalékban volt érintett. Egy év elteltével a maraviroc által nyújtott előny részben fennmaradt: a súlyos GvHD kumulatív incidenciája 15 százaléknak adódott, szemben a standard kezelésben részesült csoportban regisztrált 27 százalékos aránnyal.

A fenti adatok birtokában a kutatócsoport hosszabb maraviroc-kezelés alkalmazását tervezi tesztelni egy újabb vizsgálat keretében annak meghatározására, mennyire tartós a szer protektív hatása.

A maravirocnak a májra és a bélrendszerre kifejtett eltérő hatása azt jelzi, hogy a szer a várt módon működik: gátolja a T-lymphocytáknak a szervezet specifikus szerveihez jutását, mégpedig a lymphocytákon lévő CCR5 receptorok blokkolása révén. A kutatók azt találták, hogy a maraviroc nem befolyásolja a bőrt érintő GvHD-t, ami alapján azt feltételezik, hogy a CCR5 receptorok a májban és a bélrendszerben talán fontosabb szerepet játszanak a lymphocyták egy helyre irányításában, mint a bőrben.

Úgy tűnik, hogy a maraviroc-kezelés kapcsán nem fokozódik a terápiához társuló toxicitás. A maraviroc nem befolyásolja az alapbetegség kiújulási arányát vagy a fertőzések kockázatát, és nem nyújtja meg azt az időtartamot sem, mely ahhoz szükséges, hogy az új immunsejtek beépüljenek a beteg szervezetébe.