hirdetés

Hatásos gyógyszerkombináció a nyelőcsőrák kezelésében

The University of Texas MD Anderson Cancer Center kutatói olyan, nem hagyományos utat fedeztek fel a nyelőcsőrák kialakulásában, mely potenciális új gyógyszerkombinációk célpontja lehet. A most közzétett adatok olyan rezisztenciamechanizmusra utalnak az új szerekkel szemben, melyek a Hedgehog úttal állnak összefüggésben.

hirdetés

A Cancer Cell  március 20-i online kiadása arról számol be, hogy az mTOR molekuláris út serkenti a Gli1 proteint, melynek szerepe lehet a nyelőcsőrák kialakulásában és progressziójában. A közlemény rangidős szerzője, Mien-Chie Hung molekuláris és celluláris onkológiával foglalkozó professzor ezt így magyarázza: „A Hedgehog út a Gli1-aktiváció jól ismert, általános útja. Most egy olyan mechanizmust fedeztünk fel, mely a Gli1 másfajta aktiválódásához kapcsolódik az mTOR úton keresztül. A kétféle út közötti keresztkapcsolat nem teljesen ismert, de mostani kísérleteink azt jelzik, hogy az mTOR-inhibitor RAD-001 és a Hedgehog-inhibitor GDC-0449 kombinációja hatására meredeken csökkent a tumorsejtek száma nyelőcső-adenocarcinoma egérmodelljében.” (Az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága [FDA] a két említett szert más tumortípuskezelésére engedélyezte.)

Humán nyelőcsőrákos minták (n = 107) vizsgálata alapján a kutatók 87 mintában (81,3%) igazolták a Hedgehog által aktivált Gli1 markert, 80 mintában (74,8%) pedig a Gli1 mTor-promócióját.

A kutatók szerint a nyelőcsőrák az egyik legagresszívabb rosszindulatú daganat, amita 20 százalék alatti 5 éves túlélés is jelez. Hangsúlyozzák azt is, hogy az 1980-as évek óta a betegség prevalenciája évente 5-10 százalékkal emelkedik az Egyesült Államokban, mely növekedésért az elhízás és a gyulladásos kórállapotok gyakoribb előfordulását is felelőssé teszik.

Annak kimutatása érdekében, hogy a nyelőcső és más szervek rákjaiért is felelőssé tett mTOR és Hedgehog út miként keresztezi egymást a Gli1-nél, a munkacsoport sejtvonalakat, humán tumormintákat és egérmodelleket tanulmányozott. A Gli1 egy transzkripciós faktor, egy olyan fehérje, mely a sejtekbe bejutva más génekhez kapcsolódva serkenti azok működését. Általában egy SuFu-nak nevezett protein kapcsolódik a Gli1 specifikus régiójához, ígymegakadályozza, hogy az bejuthasson a sejtmagba.

Hung szerint a Hedgehog út stimulálja a Smoothened (SMO) nevű szignálfehérjét, ami megakadályozza a SuFu Gli1-hez kötődését. Az SMO lehetővé teszi a Gli1 számára, hogy bekerüljön a nucleusba és ott sokféle gént aktiváljon, öztük a Hedgehog aktivátorokat s.

Az FDA idén januárban engedélyezte a GDC-0449-et a metasztatikus bazálsejtes carcinoma kezelésére, az SMO gátlására. A Hedgehog út mutációi elősegítik a bazálsejtes carcinoma kialakulását és növekedését, az egyéb tumortípusok (pl. hasnyálmirigy vagy petefészek) kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban azonban rezisztenciát észleltek az SMO-inhibitorokkal szemben. Az Anderson Cancer Center szerint a rezisztencia részben az mTOR útig vezethető vissza.

A kutatók először a tumornekrózis-faktor- (TNF) alfával végeztek kísérletsorozatot, mely gyulladásos proteint kapcsolatba hozzák a nyelőcsőrák kialakulásával. Azt találták, hogy a TNF-alfa az alábbi mechanizmusok révén aktiválja a Gli1-et az mTOR úton keresztül:

  1. Stimulálja az S6K1 kinázt, mely a Gli1 foszfátcsoportjához kötődik. E kapcsolódás megakadályozza, hogy a Gli1 a SuFu-hoz kötődjön.
  2. A SuFu gátlását követően a Gli1 foszforilált formája belép a sejtmagba és serkentia gének működését.

A foszforilált Gli1 jelenlétének igazolásához a kutatók olyan antitestet hoztak létre, mely biomarkerként szolgálhat a Hedgehog-inhibitorokkal szembeni rezisztencia kimutatásához. Ezt követően nyelőcsőrákban szenvedő egereket RAD-001-gyel és/vagy GDC-0449-cel kezeltek, és azt tapasztalták, hogy a Hedgehog-inhibitorGDC-0449 40 százalékkal csökkentette a tumorvolument, miközben az mTOR-inhibitor RAD-001-nek önmagában nem mutatkozott szemmel látható hatása. A RAD-001 és GDC-0449 együttes alkalmazása ánazonban a tumor térfogata 90 százalékkal lett kisebb.

A más laboratóriumok által végzett korábbi kutatások arra utalnak, hogy az AKT és MAPK/ERK ugyancsak képes a Hedgehog út serkentésére. Hung és munkatársai szerint úgy tűnik, az AKT és ERK – melyek mindegyike stimulálja az mTOR utat – az S6K1 és a Gli1 foszforilációja révén aktiválja a Gli1-et.

Dr. S. I.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 3,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.