Szükséges-e a PD-L1 teszt a GI daganatok immunoterápiája előtt?
Az FDA és az EMA eltérő előírásokat fogalmazott a gasztrointesztinális daganatok kezelésére szolgáló immun-ellenőrzőpont-gátlók felírása előtti PD-L1 mérésének szükségességére vonatkozóan.
Dr. Ian Chau (Royal Marsden Hospital, London) klinikai onkológus, aki a Gastrointestinal Cancers Symposium 2022-es találkozóján az immunellenőrzőpont-gátlók használata előtti PD-L1 expresszió mérésének szükségességéről szóló vitát vezette, azt mondta, hogy „az utóbbi néhány évben a PD-1 antitestek felismerése valóban megváltoztatta ezen betegek kezelési standardját és az avval kapcsolatos nemzetközi előírásokat.”
A daganatos sejtek a PD-1 (programozott sejthalál-ligand-1) jelzést használják arra, hogy kikapcsolják a T-sejtek válaszát, mely egyébként elpusztítaná őket. Sok új hatóanyagot fejlesztettek ki a jelzés blokkolására. Számos randomizált, kontrollált vizsgálatban sikerült kimutatni a gasztrointesztinális daganatok (GI) kemoterápiája mellé adott immunellenőrzőpont-gátlók előnyös hatásait, így ezek a gyógyszerek a kezelés standardjává váltak.
A pembrolizumab (Keytruda, Merck) nevű PD-1 blokkoló antitestet többek között kolorektális rákban, gyomorrákban, nyelőcsőrákban, hepatocelluláris rákban és vesesejtes rákban használják, a nivolumabot (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) pedig egyebek mellett vesesejtes rákban, kolorektális rákban, hepatocelluláris rákban és a nyelőcső laphámrákjában törzskönyvezték.
A szabályozások a kezelés engedélyezését a PD-L1 expresszió eltérő küszöbértékében határozzák meg. Az FDA a fenti gyógyszerekkel történő kezelés előtt semmilyen biomarker mérést nem igényel, viszont az EMA pembrolizumab kezeléshez a PD-L1 kombinált értékét (CPS) legalább 10-ben, nivolumab kezeléshez legalább 5-ben határozza meg.
A vita kezdete előtt felmérték az ülésen részt vevő orvosok véleményét: a jelenlevők 83%-a helyeselte az EMA előírást, 17% nem értett ezzel egyet, a patológusok 97%-a helyeselte a próba elvégzését.
Dr. Florian Lordick (University of Leipzig Cancer Center, Németország igazgatója) avval érvelt, hogy a PD-L1 expresszió mértéke hiteles képet ad a daganatról. Kb. a betegek felénél a CPS érték legalább 1.
A döntést befolyásoló sarkalatos klinikai vizsgálatok
Az EMA elsősorban a KEYNOTE-590 és a CheckMate-648 vizsgálatok adatai alapján szükségesnek tartja a PD-L1 próba elvégzését.
A KEYNOTE-590-ben 749 nyelőcsőrákos beteg szerepelt, akiket kemoterápia plusz pembrolizumab, vagy kemoterápia plusz placebo kezelésben részesítettek. Ha a PD-L1 CPS érték 10, vagy afölötti volt, a pembrolizumabos betegek átlagosan néhány hónappal tovább éltek. Post hoc analízis után látszott, hogy a betegek két csoportja között nem volt statisztikai különbség, ha a PD-L1 CPS érték nem érte el a 10-et.
A CheckMate-648-as vizsgálatba 970, szintén nyelőcsőrákos beteget vettek be és három módon kaptak kezelést: nivolumab plusz ipilimumab kezelést, kemoterápia plusz nivolumab kezelést, vagy kemoterápiát önmagában. A vizsgálatban egy jelentősen eltérő PD-L1 mérést (tumor proportion score, TPS) alkalmaztak. Legalább 1%-os TPS mellett 15,4 hónap volt a nivolumabot kapók túlélése, a kontrolloké 9,2 hónapos túlélésével szemben. Az 1%-osnál alacsonyabb TPS-nél a medián túlélés a nivolumab csoportban 12,0 hónap, a kontroll csoportban 12,2 hónap volt. Hasonlók eredményeket kaptak, ha CPD használat esetén a küszöbrétékeket 5-nél, vagy 1-nél határozták meg.
Dr. Lordick az ESMO Open-ben megjelenés alatt álló négy vizsgálat szisztémás felülvizsgálatát idézte: közülük három vizsgálatban csak a legalább 10-es CPS-sel rendelkező betegeknél volt előnyös az immunterápia. A kezelést azért kell szabályozni, mert igen drága: egyetlen 240 mg-os adag nivolumab pl. az Egyesült Államokban 7228 dollárba (kb. 2,5 millió Ft) kerül, az 1 éves kezelés ára 17.488 USD (kb. 59 millió Ft), melyhez hozzá kell adni a kórházi költségeket, az immunológiai mellékhatások kezelésének költségeit, a labor-, a képalkotó-, a kolonoszkópia, stb. költségeket is
A JUPITER06-ban nyelőcső laphámrákos betegeknek paclitaxel és ciplatin kezelés mellé toripalimabot, vagy placebót adtak. A toripalimabos betegek tovább éltek, de a csoporton belül a medián összes túlélésben nem volt különbség a CPS 1 érték fölöttiek- és a CPS 1 érték alattiak között. Az ORIENT-15-ös vizsgálatban nyelőcső laphámrákos betegeknek az első választású kemoterápia mellé sintilimabot, vagy placebót adtak. A CPS 10 fölötti és a CPS 10 alatti betegek túlélése azonos volt. Dr. Scott még három olyan vizsgálatot ismertetett, melyekben a PD-L1 érték alapján nem lehett előre megjósolni az ellenőrzőpont-gátlók hatásosságát. A vizsgálatok közötti különbségekben egyéb okok is (mintavétel helye, stb.) szerepelhetnek.
A vita után ismét megkérdezték a résztvevők véleményét: a kezelés bevezetése előtti PD-L1 vizsgálat feltétlen szükségessége mellett szavazó orvosok aránya a részt vevők kétharmadára esett vissza.
Forrás:
Harrison L. PD-L1 test debated in gastroesophageal cancer immunotherapy. Medscape Medical News. April 20, 2022. 04. 24.
