A nyugati, iparosodott régiókban a betegek több mint felénél a gyógysze­rek okozzák az akut májelégtelenséget. A gyógyszer által kiváltott toxikus hepatopathiát (DILI: drug-induced liver injury – gyógyszer okozta májká­rosodás) számos klinikai tünet jellemzi, ezért ezek komoly diagnosztikai kihívást jelentenek. Ez a cikk bemutatja a DILI kórismézését és azt, hogy milyen kezelési lehetőségek állnak a rendelkezésünkre.

Két NGR szekvenciát tartalmazó peptid-daunomicin konjugátum in vivo tumorellenes hatását vizsgáltuk CD13+ Kaposi-szarkóma (KS) sc. tumort hordozó SCID egereken, illetve ortotopikusan beültetett CD13− HT-29 humán vastagbéladenokarcinómát hordozó SCID egereken. Mindkét tumortípus integrinpozitív volt. Jelentős tumornövekedésgátlás volt kimutatható a két konjugátum (Dau=Aoa-GFLGK(ciklo[KNGRE]-GG)-NH2 (1) és Dau=Aoa-GFLGK (ciklo[NleNGRE]-GG)-NH2 (2)) hatásában a két tumormodell esetében. A KS tumor esetén nagyobb mértékű gátlás volt megfigyelhető a stabil szerkezetű 1 konjugátum esetén, amely így az NGR szekvenciára jellemző CD13 receptor felismerésére vezethető vissza. Ellenben a 2 konjugátum, amely hajlamos az NGR–izoDGR átalakulásra, a CD13-negatív, de
integrinpozitív HT-29 modell esetén mutatott szignifikánsan jobb gátló hatást, ami az izoDGR szekvenciára jellemző integrinfelismeréssel kapcsolható össze. A konjugátumok pozitív hatása volt megfigyelhető az elhanyagolható toxikus mellékhatásokban, a szabad hatóanyagénál kifejezettebb proliferációgátlásban és az érképződés gátlásában is.

Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a PIK3CA mutációval rendelkező emlőrák kezelésére szolgáló Piqray (alpelizib) filmbevonatú tablettát.

A hasnyálmirigytumor, a kis esetszám ellenére is, az egyik legnagyobb kihívás a tumorterápia területén, mivel a gyógyítása jelenleg nem megoldott, és az öt éven túli túlélés kevesebb mint 5%. Ezért új, innovatív megoldások kutatása különös jelentőséggel bír ezen a területen. A célzott tumorterápia új lehetőséget nyújthat a hasnyálmirigytumor hatékony gyógyításában. Munkánk során arra törekedtünk, hogy olyan peptidalapú irányítómolekulákat keressünk, és ezek szerkezetét úgy módosítsuk, hogy azok alkalmasak legyenek tumorellenes hatóanyagok célba juttatására. Több olyan peptidet hasonlítottunk össze, amelyek hatékonyan ismerik fel a hasnyálmirigytumor-sejteken megjelenő specifikus vagy túltermelődő receptorokat. Szerkezet-hatás összefüggéseket állapítottunk meg, amelyek a későbbi gyógyszertervezésekben is hasznosak lehetnek. Az in vitro leghatékonyabb konjugátum (Dau=Aoa-GFLG-K(Dau=Aoa)SKAAKN-OH) tumornövekedést gátló hatását in vivo is vizsgáltuk nőstény SCID egereken. Az elért 30% körüli gátlás amellett, hogy a konjugátum nem mutatott toxikus mellékhatást szemben a szabad daunorubicinnel, jó kiindulás lehet a további, még hatékonyabb konjugátumok előállítása felé. Magy Onkol 63:301-308, 2019

A magas mortalitású tumorok esetében hatékony gyógymód hiányában szükség van új, innovatív gyógyítási eljárásokra. Ezen a területen jelentős áttörést hozhat a célzott tumorterápia, amely azon alapul, hogy a hatékony tumorellenes szert olyan irányítómolekulához (pl. peptidhez) kapcsoljuk, amely nagy szelektivitással ismeri fel a tumorspecifikus vagy a tumorsejteken nagy mennyiségben megjelenő receptorokat/ antigéneket. Egy ilyen konjugátum hatékonyságát számos paraméter befolyásolja. Így az irányítómolekula szerkezete, a kapcsolódó hatóanyag típusa, száma, a konjugátumban elfoglalt helyzete és a hatóanyag kémiai kapcsolódásának módja az irányítómolekulához mind olyan tulajdonságok, amelyek befolyásolják a receptorkötődést és a sejtbejutást, továbbá a szabad hatóanyag, vagy aktív metabolitjának felszabadulását és lokalizációját a sejtekben. Az NVKP_161-2016-0036 pályázat keretében végzett munkánk során a magas mortalitású tumorok ellen próbálunk kifejleszteni megfelelő konjugátumokat. Az itt közölt néhány példán keresztül mutatjuk be azt a kutatási folyamatot, amelynek során az egyes konjugátumokat optimalizáljuk a minél hatékonyabb gyógyszerjelöltek előállítása érdekében. Magy Onkol 63:290-300, 2019

Az onkológiai kórképek napjainkban a világon, és így hazánkban is a vezető halálokok egyikévé léptek elő. Megfelelő kezelésük ma az egészségügy egyik legfontosabb stratégiai kérdése. Az új típusú, személyre szabott terápia fontos eleme lehet a célzott tumorterápia, amely a nagy mortalitású és súlyos tumoros elváltozásban szenvedő betegek javuló életkilátásait és életminőségének javulását eredményezheti, aminek természetesen jelentős nemzetgazdasági haszna is van. A célzott daganatterápia lényege, hogy a gyógyszermolekulákat egy, a tumorsejteket nagy szelektivitással felismerő komponens segítségével juttatjuk a sejtekbe. 

Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére szolgáló Polivy (polatuzumab vedotin) készítményt.

Az adoptív sejtterápia (adoptive cell therapy, ACT) személyre szabott daganatkezelési módozat, mely a beteg saját, tumorellenes aktivitású immunsejtjeinek visszaadását foglalja magában. Több előnye is van egyéb, pl. vakcináción alapuló immunterápiás modalitásokkal szemben: a tumorregresszió eléréséhez megfelelő mennyiségű, aktivált tumorellenes T-sejtek felszaporítását teszi lehetővé, valamint a betegben kedvező mikrokörnyezet létrehozását a sejttranszfert megelőzően. 

Az irányított/célzott tumorterápia nagyon perspektivikus eljárás a  daganatok szelektív elpusztítására, ezáltal kiküszöbölhetők vagy visszaszoríthatók a tumorellenes gyógyszerek mellékhatásai. Erre az eljárásra használhatók olyan konjugátumok, ahol a  tumorellenes szer irányító molekulához (pl. peptidhormonok) van kapcsolva, melynek receptorai szelektíven csak a  daganatsejteken jelennek meg, vagy azokon jóval nagyobb mennyiségben fordulnak elő, mint az egészséges sejteken. Az in vitro citosztázis/citotoxicitás vizsgálatok általában nem nyújtanak elég információt arra nézve, hogy az előállított konjugátum hatékonyabb-e a szabad hatóanyagnál, erre csak az in vivo vizsgálatokból lehet következtetni. Nagyon fontos azonban a hamis pozitív eredmények kiszűrése érdekében a megfelelő tumormodell megválasztása. Munkánk során egy gonadotropin-releasing hormon analóg, a GnRH-III variánsai daunorubicin konjugátumainak daganatnövekedést gátló hatását vizsgáltuk egerekbe szubkután, illetve ortotopikusan beültetett tumorokon. A környezetétől izolált szubkután tumormodell a valóságtól eltérő eredményeket adhat a molekulák tumornövekedést gátló hatásának vizsgálatára. Az ortotopikus rendszerrel jobban modellezhető az anatómiailag és klinikailag megfelelő állapot. Ezért célszerű a későbbiekben az általunk kialakított ortotopikus vastagbéltumor-modellt alkalmazni az irányított daganatterápiára előállított vegyületek szűrésére. Magyar Onkológia 59:310–318, 2015

Kulcsszavak: célzott tumorterápia, ortotopikus tumormodell, GnRH, daunorubicin, vastagbéldaganat

A szerzők a korszerű nukleáris medicina lehetőségeiről adnak áttekintést az onkológiai kezelések terén. A radioizotópos kezelések rövid történeti összefoglalását követően az alkalmazható radionuklidokkal kapcsolatos követelményeket és azok fizikai tulajdonságait elemzik. A klinikai alkalmazások sorát a differenciált pajzsmirigyrákok radiojód-kezelése nyitja. A csontmetasztázisok gyógyításának lehetőségei során különös figyelmet szentelnek az alfa-sugrázó 223-RaCl2-nak. A radioaktív mikroszférákkal végzett intraarteriális tumorterápia alkalmazását a máj daganatos elváltozásainak ellátásában mutatják be. Az egyre szaporodó neuroendokrin tumorok komplex kezelésében is elengedhetetlen a radiogyógyszeres gyógyítás (szomatosztatinreceptorok, adrenerganalógok). A klinikai terápiás lehetőségek sorát a radioimmunterápiák legújabb módszerei zárják. A szerzők végül a társszakmákkal történő együttműködés fontosságára hívják fel az olvasó figyelmét. Az elengedhetetlen kooperáció fontos feltétele a kezelések eredményességének és a radioaktív anyagok biztonságos alkalmazásának. Magyar Onkológia 59:193–197, 2015

Kulcsszavak: nukleáris medicina, radioizotóp terápia, onkoterápia, áttekintés