CAR-T-sejt-készítmény bőrbetegségekre

Az első, autoimmun betegségeket – köztük a súlyos bőrgyógyászati tünetekkel járókat is – célzó kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejt-készítmény FDA jóváhagyása egyre közelebb kerülhet, mivel a vizsgálatok példátlan hatékonyságot és elfogadható biztonsági profilokat mutattak.

Aimee S. Payne (Columbia University, New York) az Annual Atlantic Derm Conference (ADC) hangsúlyozta, hogy gyors fejlődés tapasztalható a CAR-T-sejt-készítményeknek a lupus különböző formáira, valamint más, a bőrt érintő, kezelése szempontjából kihívást jelentő betegségekre – például a pemphigus vulgarisra és a dermatomyositisre – történő alkalmazását célzó klinikai vizsgálatok eredményei alapján. Előadásában az autoimmun betegségek terén olyan fejlődést jósolt, amely tükrözni fogja a CAR T-sejt-terápia hatását (a terápiát először olyan hematológiai malignitásban szenvedő betegeknél alkalmazták sikerrel, akik nem reagáltak egyetlen más kezelési lehetőségre sem).  A terápia autoimmun betegségekre történő indikációját már akár 2026-ban is megadhatják.

Az FDA először 2017-ben hagyta jóvá az első CAR-T-sejt-terméket, amelyet később refrakter B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek számára engedélyeztek. Ha a következő 12 hónapon egy CAR-T-sejt-terápiát autoimmun betegség is engedélyeznek, akkor elő fog kerülni az a 2021-es esettanulmány is, amelyben egy szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő 20 éves nőnél alkalmazták a CAR-T-sejt-kezelést.

Abban a jelentésben a bőrrel együtt több szervet érintő, refrakter SLE-ben szenvedő beteg esetében körülbelül 5 hét alatt sikerült elérni a szerológiai remissziót. Ezt hamarosan követte a klinikai remisszió, amelyet a SLE-betegség aktivitási index (SLEDAI) nulla pontszáma jelzett.

A szerzők beszámoltak arról, hogy nem volt jele citotoxikus felszabadulási szindrómának, neurotoxicitásnak, illetve a CAR-T-sejt-terápiákhoz kapcsolódó nemkívánatos eseményeknek.

Az SLE-re vonatkozó 1. fázisú klinikai vizsgálatok 2024-es összefoglalójában több különböző CAR-T-sejt-konstrukció hatékonysága és biztonságossága tovább erősítette a CAR-T-sejt-terápia ígéretességét ezen indikáció esetében. Egy még nem publikált, 13 betegből álló sorozatban 11 beteg állapota egy hónapon belül javult, és az idő előrehaladtával további javulás következett be. Három beteg akár 44 hónapig is tünetmentes maradt, minden gyógyszeres kezelés nélkül.

A hematológiában az első jóváhagyott CAR-T-sejt-javallatot hamarosan mások is követték. Az autoimmun betegségek esetében az első indikációt valószínűleg az SLE kapja meg, amely gyakran jár bőrgyulladással. Más autoimmun rendellenességek, mint például a sclerosis multiplex, a myasthenia gravis és a Sjögren-szindróma, is követhetik, de Payne a bőrbetegségekkel, például a pemphigus vulgaris-szal és a dermatomyositis-szel kapcsolatos kutatásokra összpontosított.

A hematológiai rosszindulatú daganatok esetében a CAR-T-sejteket úgy alakítják ki, hogy a célráksejtek antigénjeihez kötődő receptorokat fejezzenek ki, ezzel biztosítva a daganatellenes hatást. Az autoimmun betegségek esetében a CAR-T-sejteket úgy alakítják ki, hogy az autoimmun sejtek antigénjeihez kötődő receptorokat fejezzenek ki, azzal a céllal, hogy megállítsák az autoimmun aktivitást.

Payne felsorolta a számos autoimmun betegség kezelésére klinikai vizsgálatok alatt vagy azok küszöbén álló közel 20 CAR-T-sejt-terméket, és arról számolt be, hogy jelenleg még nem világos, melyik termék kapja meg elsőként a jóváhagyást. Az élen járók között szerepel a mivocabtagene autoleucel (miv-cel), a zolacabtagene autoleucel (Zola-cel), a rapcabtagene autoleucel (rap-cel) és a resecabtagene autoleucel (rese-cel).

Ezek mindegyike, valamint az autoimmun betegségek kezelésére vizsgált többi CAR T-sejt-termék többsége a CD19-pozitív B-sejteket célozza meg, de vannak más célpontok is, és nem minden CD19-t célzó termék alkalmazza ugyanazt a transzmembrán domént, amely egy ko-receptor a B-sejt felszínén. Egyes termékek teljesen humán eredetűek, mások allogén jellegűek, és legalább egy esetben génszerkesztés is szerepet játszik – számolt be Payne.

Payne szerint a SLEDAI-pontszámok a CAR-T-sejt-infúziót követő napokon belül csökkenni kezdenek. A maximális válasz általában 60 napon belül érhető el. Egyelőre nem világos, hogy a CAR-T-sejt-terápia képes-e gyógyítani az SLE-t vagy más autoimmun betegségeket, de a válaszok a mai napig végzett korlátozott utánkövetés során gyakran tartósnak bizonyulnak.

Az immunrendszer visszaállításának tulajdonított előny

Az autoimmun betegségek esetében a CAR-T-sejtek előnyét az immunrendszer visszaállításának tulajdonítják. Payne azonban olyan tanulmányokra hivatkozott, amelyek szerint a génmódosított T-sejtek beadása előtti limfocita-depléció – amely a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében szokásos eljárás – legalább bizonyos autoimmun betegségek esetében nem feltétlenül szükséges.

Példaként egy kis betegcsoportra vonatkozó, még nem publikált adatokat hozott fel, akik pemphigus vulgarisban szenvedtek, és akiket a rese-cell konstrukcióval kezeltek. A limfocita-depléció elhagyása ellenére a terápiás válaszok hasonlóaknak tűntek azokhoz, amelyeket limfocita-depléció alkalmazása esetén figyeltek meg, ami arra utal, hogy elkerülhetők az immunfunkció csökkentésével járó kockázatok – mondta. „Számos fejlesztési program foglalkozik jelenleg olyan protokollok vizsgálatával, amelyek nem járnak B-sejt-deplécióval” – mondta Payne.

Még ha a legbiztatóbb előzetes jelentések is a refrakter, B-sejtek által közvetített autoimmun kötőszöveti betegségekről szóltak is, „a CAR-T-sejt-terápia a nehezen kezelhető autoimmun bőrbetegségek esetében is áttörést jelenthet” – értett egyet Vishal Gupta (All India Institute of Medical Science, Új-Delhi).

A bőrgyógyászatban alkalmazott CAR-T-sejt-terápia fejlődéséről nemrég megjelent áttekintő cikkben Gupta, a vezető szerző, és társszerzői áttekintették a standard és újszerű kialakítású CAR-T-sejtekkel végzett klinikai és kísérleti tanulmányokat. Kiemelte az egyes B-sejt-mediált betegségek iránt nagyobb specifitással rendelkező konstrukciók fejlesztésében elért előrelépéseket, valamint az olyan betegségek – mint például a pemphigus vulgaris – specifikusabb immunmediátorainak gátlására tervezett CAR-T-sejteket.

Egy példa a vitiligo, amely a gangliozid D3 (GD3) túltermeléséhez kapcsolódik, ami a melanociták diszfunkciójának forrása. Állatmodellekben a GD3 CAR-ral módosított T-szabályozó sejtek javították a pigmentációt – számoltak be Gupta és társszerzői az áttekintő cikkben.

Eddig a B-sejtek által közvetített bőrbetegségeken túlmutató kezelésekre irányuló kutatásokat nagyrészt kísérleti tanulmányok támasztják alá, de Gupta úgy véli, hogy van ok a „óvatos optimizmusra”. Ugyanakkor figyelmeztetett arra, hogy még a B-sejtekkel összefüggő autoimmun betegségek kezelése terén is vannak akadályok.

A módszer szélesebb körű bevezetése előtt a hatékonyságon túlmenően a kezelés toxicitásával, logisztikájával, hozzáférhetőségével és költségeivel kapcsolatos aggályokat is meg kell oldani.

Forrás:

Annual Atlantic Derm Conference (ADC),

Medscape