A pirtobrutinib hatékonysága hasonló az ibrutinibéhez

Mind a kezelésben még nem részesült, mind a relapszusos/refrakter krónikus limfocitás leukémiában vagy kis limfocitás limfómában (CLL/SLL) szenvedő pirtobrutinibot (Jaypirca) szedő betegeknél hasonló általános válaszadási arányt tapasztaltak, mint az ibrutinibot szedő betegeknél. A pirtobrutinib jobb biztonságosságot és jobb progressziómentes túlélést (PFS) eredményezett. Ez volt az első randomizált, 3. fázisú vizsgálatban, amelyben a nem kovalens és kovalens Bruton-tirozin-kináz (BTK) inhibitorokat hasonlítottak össze.

A kezelésre vagy placebóra 1:1 arányban randomizált 662 betegnél az általános válaszadási arány a pirtobrutinib esetében 87,0%, az ibrutinib esetében pedig 78,5% volt a kezelési szándék szerinti elemzés szerint. A kezelésben még nem részesült betegek (n = 225) körében a válaszadási arány 92,9%, illetve 85,8% volt, míg a relapszusos/refrakter kohorszban (n = 437) 84%, illetve 74,8%.

A BRUIN CLL-314 vizsgálat Journal of Clinical Oncology-ban történt publikálása az FDA december 3-i döntését követte, amely szerint kiterjesztették a pirtobrutinib CLL/SLL-ben való alkalmazásának jóváhagyását a korábbi terápiás vonalakban történő adhatóságra. A gyógyszer most már jóváhagyott a relapszusos/refrakter CLL/SLL kezelésére olyan betegeknél, akiket korábban kovalens BTK-gátlóval kezeltek. 2023-ban gyorsított jóváhagyást kapott olyan betegeknél, akik korábban legalább két terápiás vonalat kaptak, beleértve egy BTK-gátlót és egy B-sejtes limfóma-gátlót. A pirtobrutinib 2024-es jóváhagyása óta bizonyos CLL-betegek standard kezelésévé vált. A gyógyszer nem kovalens, vagyis más módon gátolja a BTK-t, mint a kovalens gyógyszerek, például az ibrutinib.

A globális, multicentrikus, nyílt címkés BRUIN CLL-314 vizsgálatban a betegek naponta egyszer 200 mg pirtobrutinibot vagy naponta egyszer 420 mg ibrutinibot kaptak orálisan (átlagéletkor: 67 év; 64,7% férfi; 52,1% európai). Hét beteg (egy a pirtobrutinib, hat az ibrutinib csoportba osztva) nem kapott kezelést.

Az adatok lezárásakor a pirtobrutinib csoportban a kezelésre szánt populáció 7,6%-a, az ibrutinib csoportban pedig 7,3%-a halt meg. A relapszusos/refrakter populációban ezek az arányok 10,0% (22/219) és 9,6% (21/218) voltak, míg a kezelésben még nem részesült populációban 2,7% (3/112) és 2,7% (3/113).

A kezelni kívánt populációban körülbelül 20 hónapos medián utánkövetés után „a pirtobrutinib javára mutatkozó tendencia volt megfigyelhető, amelynek során a progresszió vagy a halálozás kockázata 43%-kal csökkent az ibrutinibhez képest”.

A 18 hónapos PFS a kezelési szándékú populációban 87% volt a pirtobrutinib esetében, míg az ibrutinib esetében 82%. A kezelésben még nem részesült csoportban „a pirtobrutinib javára mutatkozó jelentős tendencia volt megfigyelhető, a progresszió vagy a halálozás kockázatának 76%-os csökkenésével az ibrutinibhez képest”.

A medián 20,5 hónapig (pirtobrutinib) és 19,3 hónapig (ibrutinib) kezelt 655 beteg biztonságossági elemzésében a kezelés során jelentkező bármely fokozatú nemkívánatos események aránya hasonló volt (97,0% vs. 97,8%), csakúgy, mint a 3. vagy magasabb fokozatú eseményeké (54,8% vs. 53,5%).

Egy betegnél Richter-transzformáció alakult ki a pirtobrutinib kezelés alatt, míg az ibrutinib kezelés alatt négy betegnél. A pirtobrutinib csoportban kevesebb adagcsökkentés történt, mint az ibrutinib csoportban (7,9% vs. 18,2%), és a mellékhatások miatti kezelés abbahagyásának aránya is hasonló volt (7,9% vs. 7,3%).

A kezelés abbahagyása, különösen a mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya alacsonyabb, mint amit az ibrutinib esetében a legutóbbi 3. fázisú vizsgálatokban tapasztaltak.

Limfocitózis a pirtobrutinibbal kezelt betegek 3,6%-ánál, az ibrutinibbal kezelt betegek 5,8%-ánál fordult elő. A kiemelt nemkívánatos események aránya a pirtobrutinib-csoportban alacsonyabb volt, mint az ibrutinib-csoportban: pitvarfibrilláció/pitvarremegés, 2,4% vs. 13,5%; ≥ 3. fokozat, 0,9% vs. 4,0%; és magas vérnyomás, 10,6% vs. 15,1%; ≥ 3. fokozat, 3,3% vs. 4,9%).

Hosszabb utánkövetésre van szükség annak meghatározásához, hogy kiknek kell első vonalbeli pirtobrutinib-kezelést kapniuk, de elképzelhető, hogy az idősebb és gyengébb állapotú betegek profitálhatnak ebből a gyógyszerből, tekintettel annak kiváló biztonságosságára.

A vizsgálat korlátai közé tartozik nyíli jellege és az, hogy a PFS-re vonatkozó medián utánkövetési idő korlátozott volt. A relapszusos/refrakter betegek pozitív, és jelentős válaszreakciója nem jelenti azt, hogy ez a gyógyszer jobb lenne a második generációs kovalens BTK-knél, például az acalabrutinibnál vagy a zanubrutinibnál. A kezelésben még nem részesült betegeknél nem figyeltek meg jelentős előnyt, és a PFS-ben sem tapasztaltak még előnyt. „A PFS fontos a CLL esetében, ezért fontos lenne kimutatni a PFS-t vagy az általános túlélési előnyt, hogy ez valódi klinikai hatást gyakoroljon”. Emellett a különböző magas kockázatú alcsoportok esetében nem volt statisztikailag szignifikáns előny.

Forrás:

Pirtobrutinib Versus Ibrutinib in Treatment-Naïve and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02477