Tumornövekedést gátló kismolekula

A Science folyóiratban október 9-én jelent meg a The Francis Crick Institute és a Vividion Therapeutics kutatóinak tanulmánya, amelyben egy olyan vegyületeket azonosítottak, amely képes szelektíven gátolni a RAS gén és a PI3K jelátviteli útvonal közötti kölcsönhatást. Ez a kapcsolat kulcsfontosságú a daganatos sejtek növekedésében, és a RAS gén mutációja az esetek mintegy húsz százalékában kimutatható különböző tumortípusokban. A mutált RAS gén aktivált állapotban tartja a RAS fehérjét, amely folyamatos sejtosztódásra és növekedésre ösztönzi a daganatos sejteket.

A RAS fehérje a sejtmembránban helyezkedik el, és elsőként lép működésbe a sejtosztódási jelátviteli kaszkádban. A RAS vagy az általa szabályozott enzimek teljes gátlása azonban nem kívánt mellékhatásokat okozhat, mivel ezek a jelátviteli utak az egészséges sejtek működéséhez is elengedhetetlenek. Például a PI3K enzim, amely a RAS-szal kölcsönhatásba lép, az inzulin jelátviteli útvonalában is szerepet játszik, így annak gátlása hiperglikémiát idézhet elő.

A közelmúltban publikált tanulmányban a kutatócsoport kémiai szűrési módszerek és biológiai vizsgálatok kombinációjával olyan vegyületeket talált, amelyek képesek megszakítani a RAS és a PI3K közötti kapcsolatot anélkül, hogy az egészséges sejtek működését károsítanák. A Vividion Therapeutics szakemberei olyan kis molekulákat azonosítottak, amelyek irreverzibilisen kötődnek a PI3K felszínéhez, közvetlenül a RAS kötőhelye mellett. A Crick Intézet által kifejlesztett vizsgálati módszerrel igazolták, hogy ezek a vegyületek megakadályozzák a RAS és PI3K közötti kötődést, miközben a PI3K továbbra is képes más molekulákkal, például az inzulin jelátviteli útvonal komponenseivel kölcsönhatásba lépni.

A vizsgálatok során az egyik vegyületet RAS-mutált tüdőtumorral rendelkező egerekben tesztelték. A kezelés hatására a daganatnövekedés megállt, és nem mutattak ki hiperglikémiára utaló jeleket. Ezt követően a gyógyszerjelöltet más, a RAS útvonal enzimeit célzó szerekkel kombinálva is vizsgálták. A kombinált terápia erőteljesebb és tartósabb daganatgátló hatást eredményezett, mint az egyes szerek önmagukban.

A kutatócsoport a vegyületet olyan egérmodelleken is tesztelte, amelyekben a HER2 gén mutációja volt jelen. Ez a gén gyakran felülexpresszálódik emlődaganatokban, és a HER2 fehérje szintén kölcsönhatásba lép a PI3K-val. A vizsgálatok során hasonló daganatgátló hatást figyeltek meg, amely meglepő módon független volt a RAS aktivitásától. Ez arra utal, hogy a gyógyszerjelölt potenciálisan szélesebb körű tumortípusok kezelésére is alkalmas lehet.

A vegyületet jelenleg fázis I. klinikai vizsgálatban értékelik, amelynek célja a biztonságosság és a mellékhatások felmérése olyan betegek körében, akiknél RAS vagy HER2 mutáció áll fenn. A vizsgálat azt is értékeli, hogy a gyógyszer hatékonyabb-e más, RAS-t célzó szerekkel kombinálva.

Julian Downward, a Crick Intézet Onkogénbiológiai Laboratóriumának vezető kutatója kiemelte, hogy a RAS gén széles körben mutálódik különböző daganatokban, és hosszú ideje keresik annak módját, hogyan lehetne megszakítani a sejtnövekedési útvonalakkal való kapcsolatát. A gyakori mellékhatások eddig megakadályozták a hatékony terápiák kifejlesztését, ám a PI3K és RAS közötti kölcsönhatás szelektív célzása új lehetőségeket nyitott meg. A klinikai vizsgálatok megkezdése jól példázza, milyen eredményeket hozhat a kémiai és biológiai alapkutatás összehangolt alkalmazása.

Matt Patricelli, a Vividion tudományos igazgatója szerint ez az áttörés kiváló példája annak, hogyan nyithatnak új utakat az innovatív kutatási megközelítések a daganatos betegségek kezelésében. Azáltal, hogy olyan molekulákat terveztek, amelyek megakadályozzák a RAS és PI3K kapcsolatát, miközben az egészséges sejtek működését nem zavarják, sikerült szelektíven blokkolni egy kulcsfontosságú daganatos növekedési szignált. A kutatás klinikai szakaszba lépése különösen biztató, hiszen siker esetén belátható időn belül valódi terápiás előnyt jelenthet a betegek számára.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Experimental drug findings pave way for clinical trial to target cancer's elusive growth switch

Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2

Irodalmi hivatkozás:

Joseph E. Klebba et al, Covalent inhibitors of the PI3Kα RAS binding domain impair tumor growth driven by RAS and HER2, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv2684