ACE-inhibitorok és ARB-k a kardiovaszkuláris események elsődleges és másodlagos megelőzésében

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) blokkolása régóta a vérnyomás­csökkentő gyógyszeres terápia alappillére, mind a vérnyomás (BP) csökkentése, mind a hipertónia által mediált célszervi károsodás elleni védekezés szempontjából. A RAAS-t gátló szerek közé tartoznak az angiotenzin-konvertáló enzimet gátló (ACEI) szerek, az angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k), a di­rekt reningátlók, az aldoszteronantagonisták és az angiotenzinreceptor/neprilizin gátlók (ARN-k; valzartán/szakubitril). Ezek közül az ACEI-k és az ARB-k a hipertónia kezelé­sének fő pillérei. A gyógyszerek ezen két osztálya azonban különböző hatásmecha­nizmusok révén gátolja az RAAS-t. Az ACEI-k általában csökkentik az angiotenzin-II plaz­maszintjét, míg az ARB-kezelés során az angiotenzin-II szintje általában emelkedik. Ezenkívül az ACEI-k gátolják a bradikinin lebontását, és elősegíthetik a 2-es altípusú bradikininreceptorok aktivitását.

Az ismertetett összefoglaló, konszen­zusdokumentum azon célból született egyiptomi szakértők által (36 résztvevő, főként kardiológusok), hogy a gyakorló orvosok számára ajánlásokat fogalmazza­nak meg az ACEI-k és ARB-k alkalmazására vonatkozóan a kardiovaszkuláris esemé­nyek elsődleges és másodlagos megelő­zése céljából. A cikkreferátum elsősorban azokra a részekre tér ki, ahol különbség mutatkozik a két csoport között.

AZ ACEI-K ÉS ARB-K HATÁSA A SZÍVINFARKTUSRA

ELSŐDLEGES MEGELŐZÉS

A randomizált, kettős vak vizsgálatokból származó adatok egyértelmű különb­séget mutatnak az ACEI-k és az ARB-k hatása között az MI elsődleges megelő­zésében. Az ARB-kel végzett 11 kulcsfon­tosságú vizsgálatból 9 esetében a kezelt csoportban több MI-eseményre került sor az összehasonlítás során figyelembe vett másik csoporthoz képest, ami két vizsgálat esetében statisztikailag szigni­fikáns mértékű volt a VALUE és CHARM-alt vizsgálatokban.

Ezzel szemben az ACEI-k következete­sen pozitív hatást gyakoroltak az MI elő­fordulási gyakoriságára. A HOPE vizsgálat­ban a ramiprillal történő kezelés 20%-kal csökkentette az MI előfordulását a place­bóval szemben (p<0,001). Ehhez hasonló­an a EUROPA vizsgálatban az ACEI-kezelés a placebóhoz képest 22%-kal csökkentette az MI arányát (p<0,001).

A PROGRESS szintén értékelte az ACEI-alapú kezelést a placebokezeléssel szem­ben, és megállapította, hogy 38%-kal csök­kent az MI aránya azoknál a hipertóniás vagy nem hipertóniás személyeknél, akik­nek a kórtörténetében cerebrovaszkuláris betegség szerepelt.

Az egyik lehetséges mechanizmus, amely az ARB-kezelés során az MI fokozott kockázatának hátterében áll, az AT2-recep­torokra kifejtett hatáshoz kapcsolódik, ami­nek következtében az ARB-k fokozhatják a plakk sérülékenységét és a megrepedésre való hajlamot. A 4-es típusú angiotenzin-II (AT4) receptor biológiája kevésbé egyértel­mű, de összefüggésbe hozták a PAI-1 fel­szabadulásával. A PAI-1 a fibrinolízis gátlá­sának egyik fő tényezője és a transzmurális MI utáni halálozás erős, független előjele. A mechanizmustól függetlenül, biológiai szempontból az a megfigyelés, hogy az ARB-k az ACEI-khez képest nagyobb mér­tékben növelik a PAI-1-et, arra utalhat, hogy ezek a szerek eltérő hatást gyakorolnak a plakk sérülékenységére.

MÁSODLAGOS MEGELŐZÉS

Az MI-n átesett betegeknél a RAAS gát­lása mérsékli a bal kamrai remodellinget, csökkenti az infarktus expanzióját, peri­fériás vazodilatációt indukál, csökkenti a PAI-1 plazmakoncentrációját és fokozza a tPA felszabadulását. A RAAS-gátlóval történő kezelés az MI után antiaritmiás hatású is, csökkenti a pitvari és kamrai ritmuszavarok, köztük a pitvarfibrilláció előfordulását.

Az MI utáni ACEI-kezelést vizsgáló tanul­mányok metaanalízise megállapította, hogy az ACEI a placebóhoz képest csökkentette az összhalálozás és a kardiovaszkuláris ha­lálozás, valamint a hirtelen szívhalál arányát.

A VALIANT vizsgálat megállapította, hogy a kaptoprillal és a valzartánnal kezelt csoportok között nem volt különbség az összhalálozás kockázata terén az infarktus utáni HF-ben és/vagy bal kamrai diszfunk­cióban szenvedő betegek esetében.

A Koreai Akut Miokardiális Infarktus Regiszter (KAMIR) kimutatta, hogy az ACEI alkalmazása a kórházból való távozáskor csökkentette a súlyos nemkívánatos kar­diovaszkuláris események arányát, és jobb egyéves túléléshez vezetett, mint az ARB alkalmazása.

Összességében valószínűsíthető, hogy az ACEI-k ARB-kkal szembeni fölénye az MI utáni időszakban elsősorban az ACEI-k esetében tapasztalható alacsonyabb angiotenzin-II-szintnek és a bradikinin aktiválódásának tu­lajdonítható, míg az ARB-k az angiotenzin- II-szint hosszan tartó emelkedését és az angiotenzin felülszabályozását okozhatják.

Az Európai Kardiológiai Társaság I. osztályú ajánlásával összhangban az ST-elevációs MI-t követő 24 órán belül meg kell kezdeni az ACEI-kezelést azoknál a bete­geknél, akiknél bizonyítottan HF, bal kamrai szisztolés diszfunkció és/vagy cukorbeteg­ség áll fenn, és ezt a kezelést hosszú távon is folytatni kell. Az ACEI-vel végzett keze­lést minden olyan betegnél is fontolóra kell venni, akinél nem ellenjavallt a terápia (IIa osztály). Az ARB, lehetőleg a valzartán, az ACEI alternatívájaként szolgálhat olyan HF-ben és/vagy bal kamrai szisztolés disz­funkcióban szenvedő betegeknél, akik nem tolerálják az ACEI-t.

AZ ACEI-K ÉS ARB-K HATÁSA A CSÖKKENT EJEKCIÓS FRAKCIÓVAL JÁRÓ KRÓNIKUS SZÍVELÉGTELENSÉGRE

A magas vérnyomásban szenvedő bete­geknél az ACEI-vel végzett 12 RCT adatai alapján az ACEI-terápia esetén tapasztalt 4/2 Hgmm-es (SBP/DBP) vérnyomáscsök­kenés (a placebóval szemben) a HF (−21%), a CAD (−13%) és a súlyos kardiovaszkuláris események kockázatának jelentős csök­kenésével járt (stroke, CAD és HF együt­tese; −17%). A magas kockázatú, HF-ben nem szenvedő betegeknél (n=108 212) a metaanalízis adatai azt mutatták, hogy az ACEI-kezelés során jelentősen csökkent az újonnan jelentkező HF kockázata (OR 0,789; p=0,001). Az ARB-k alkalmazásakor magas vérnyomásban szenvedő betegek eseté­ben 13 RCT adatai azt mutatták, hogy az SBP/DBP placebóval szemben mért 3,7/2,0 Hgmm-es csökkenése a HF (–10%) és a sú­lyos kardiovaszkuláris események (stroke, CAD, HF együttese; –9%) kockázatának je­lentős csökkenésével járt, a CAD kockázata azonban nem csökkent (–6%).

Az egyetlen olyan, ACEI-t és ARB-t ös­szehasonlító vizsgálatban, amely a magas kardiovaszkuláris kockázatú egyéneknél értékelte a kardiovaszkuláris kimenete­leket, beleértve a HF miatti kórházi keze­léseket (ONTARGET), a telmizartánt kapó csoportban a HF-hez kapcsolódó kór­házi kezelések aránya számszerűen ma­gasabb volt, mint a ramiprilcsoportban (12%-kal; RR 1,12), annak ellenére, hogy a telmizartáncsoportban jelentősen jobb volt a 24 órás vérnyomáskontroll.

Az ACEI-kezelés bizonyítottan 20– 30%-kal csökkenti az összhalálozást a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban (LVEF≤40%) szenvedő betegeknél, be­leértve a tünetmentes bal kamrai disz­funkcióban szenvedőket is, egészen a kö­zepesen súlyos vagy súlyos HFrEF-ben szenvedőkig. Az ACEI-k előnye az ARB-kkel szemben ebben a helyzetben feltehető­en annak köszönhető, hogy az ACEI-k az ARB-kkel szemben gátolják a bradikinin lebontását, ami a nitrogén-oxid és a vazoaktív prosztaglandinok szintjének emelkedéséhez vezet (azaz nagyobb vazodilatációt eredményez). Továbbá, mivel az ARB-k szelektíven blokkolják az AT1- receptorokat, az angiotenzin-II szintje 200–300%-kal megnő, ami az AT2-recep­torok akadály nélküli stimulációját okozza. Ez utóbbi káros lehet a fokozott fibrózis és a hipertrófia, valamint a proaterogén és proinflammatorikus hatások mediálása miatt.

Az ARB alkalmazása HFrEF-ben szen­vedő betegeknél csak abban az esetben javasolt, ha nem tolerálják az ACEI-t olyan mellékhatások miatt, mint a köhögés vagy az angioödéma. Az ARB-t azonban körülte­kintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében ACEI által kivál­tott angioödéma szerepel, mivel léteznek olyan esetek, amikor az ARB-kezelés hatá­sára angioödéma alakul ki.

Korábbi vagy fennálló krónikus, csök­kent ejekciós frakciójú (HFrEF) HF tünetei­vel rendelkező betegeknél ACEI alkalmazása ajánlott a morbiditás és a halálozás csökken­tése érdekében, ha ARNI alkalmazása nem lehetséges; ACEI-intolerancia esetén máso­dik vonalbeli terápiaként ARB ajánlott.

Az ACEI-k és ARB-k hatása a stroke kockázatára

Az agyban a helyi RAAS számos funkció sza­bályozásában részt vesz, beleértve a memó­riát, a vérnyomás központi szabályozását és más anyagcsere-folyamatokat. A magas vér­nyomás patofiziológiájában való szerepén kívül az angiotenzin-II a stroke kialakulásá­ban is részt vesz. Az angiotenzin-II AT1-re­ceptorokon keresztül kifejtett káros hatásai közé tartozik az agyi vazokonstrikció, az agyi véráramlás korlátozott autoregulációja, a reaktív oxigéngyökök fokozott képződése és a gyulladáskeltő hatások. Ezért az olyan vérnyomáscsökkentő szerek, mint az ACEI-k vagy ARB-k alkalmazása – a vérnyomáscsök­kentő hatásuktól függetlenül – kedvezően befolyásolja a stroke kockázatát.

Az ACEI-knek és ARB-knek a stroke elsődleges megelőzésében kifejtett azonos terápiás hatásait nem tükrözik a másodlagos megelőzésben tapasztal­tak. A PROGRESS (perindopril) és a HOPE (ramipril) vizsgálatok adatai szerint a stroke utáni hosszú távú vérnyomáscsökkentés mérsékelte a stroke megismétlődésének kockázatát. A kockázatcsökkenés a kiindu­lási vérnyomástól függetlenül volt megfi­gyelhető, ami arra utal, hogy az ACEI a vér­nyomáskontrollon túlmenően is kedvező hatást gyakorolhat a stroke megismétlő­désének kockázatára.

Ezzel szemben a telmizartánnal vég­zett PROFESS vizsgálat nem igazolta az ARB-val végzett kezelés rizikócsökken­tő hatását a stroke megismétlődésére, valamint a súlyos kardiovaszkuláris ese­mények vagy a cukorbetegség előfordu­lására. Ennek a különbségnek az egyik le­hetséges magyarázata az, hogy az ARB-k az angiotenzin-II ellenőrizetlen, hosszan tartó felülszabályozását okozhatják, ezáltal fo­kozva a mátrix metalloproteináz (MMP) ha­tását, amely részt vehet a szklerotikus plakk feletti vékony kötőszövet lebontásában, és így a sérülékeny plakkok megrepedéséhez vezethet.

Az ACEI-k és ARB-k hatása a cukorbetegségre

A hipertóniában és cukorbetegségben szenvedők esetében a kardiovaszkuláris kockázat közepesnek vagy magasnak te­kinthető, így RAAS és kalciumantagonista (CCB) vagy diuretikum kombinációjával végzett kezelést igényelnek. A 2-es tí­pusú cukorbetegeken végzett placebokontrollos ADVANCE vizsgálat eredmé­nyei rámutattak a perindopril/indapamid fix kombinációval végzett kezelés (FDC) kedvező hatásaira a placebóval szem­ben a makro- és mikrovaszkuláris ese­mények kockázatának csökkentésében. A vizsgálat során az összhalálozás relatív kockázata szintén jelentősen csökkent a perindoprillal/indapamiddal kezelt cso­portban a placebóval kezelt csoporthoz képest. Az ACEI-kezelésről kimutatták, hogy cukorbetegek esetében is csökken­ti az összhalálozást, a kardiovaszkuláris halálozást és a súlyos kardiovaszkulá­ris eseményeket, valamint egyértelmű renoprotektív hatása van, és a jelek szerint ezek a hatások hosszabb távú utánkövetés során is fennmaradnak.

A RAAS-gátlók első vonalbeli alkalma­zására vonatkozó ajánlásunk a hipertóniás cukorbetegek kezelésére összhangban van az ESC, AHA, IDF és az ISH jelenlegi ajánlásaival, de ezek az iránymutatások nem tesznek különbséget az ACEI-k és az ARB-k között.

Az ACEI-k és ARB-k hatása a vesebetegségre

A kardiovaszkuláris betegségek keze­lése kihívást jelent a vesebetegségben szenvedők esetében, és a vese állapota a hipertóniás betegek morbiditásának és halálozási arányának fontos meg­határozó tényezője. 17 RCT adatainak metaanalízise, amely összesen 17 951 beteget érintett, kimutatta, hogy az ACEI-kkel vagy ARB-kkel történő kezelés csökkentette a vizeletfehérje-szintet és javította a vérnyomásértékeket; mindkét osztályba tartozó szerek hasonlóan haté­konyak voltak a vizeletfehérje-kiválasztás csökkentésében. Az egyetlen vizsgálat, amely a CKD elsődleges és másodlagos megelőzését mutatta ki a kardiovasz­kuláris halálozás és az összhalálozás csökkentése mellett, az ADVANCE vizs­gálat volt, amely ACEI-t alkalmazott fix kombinációban a tiazidszerű indapamid diuretikummal. A veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az ISH, ESH, AHA KDIGO nemzetközi irányelvekben a RAAS-gátlóknak preferált helyük van a krónikus vesebetegség kezelésében.

ÖSSZEFOGLALÁS

Kétségtelen, hogy a RAAS-gátlás a kar­diovaszkuláris betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésére kidolgozott te­rápiás stratégiák alapvető része, különösen a hipertóniás betegek esetében (akiknél ma­gas a kardiovaszkuláris halálozás kockázata). Mind az ACEI-k, mind az ARB-k potenciális lehetőséget kínálnak a RAAS gátlására, azon­ban a hatásmechanizmusuk különböző, így kardioprotektív hatásuk is eltérő. Akut MI-t követően, HFrEF-ben szenvedő betegeknél és a stroke másodlagos megelőzésére az ACEI-ket ajánlják az ARB-kkel szemben.

Dr. Petics László

Szabolcs-Szatmár-Bereg Vármegyei Oktatókórház

Az ismertetés alapjául szolgáló közlemény: Sobhy M, Eletriby A, Ragy H, et al. ACE Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers for the Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Outcomes: Recommendations from the 2024 Egyptian Cardiolo­gy Expert Consensus in Collaboration with the CVREP Foundation. Cardiol Ther 2024;13,707–736, https:// doi.org/10.1007/s40119-024-00381-6

A cikkreferátum megjelenését az Egis Gyógy­szergyár Zrt. támogatta. A közleményben sze­replő információk a szerző nézeteit tükrözik. Bármely említett termék alkalmazásakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.