Az atópiás dermatitisz

Az atópiás dermatitisz (AD) az ekcémák csoportjába tartozó, krónikus gyulla­dásos bőrbetegség, mely a gyermekek akár 15–20%-át, a felnőttek 10%-át is érintheti.

Patomechanizmus

Az AD kialakulásában két fő tényező játszik szerepet: a bőr barrier károsodása és az immunrendszer eltérései. Mindkét károsodás bekövetkezhet genetikai és/vagy szerzett okokból.

A bőr barrier egyik legfontosabb fel­adata szervezetünk belső tereinek elha­tárolása a külső környezettől. Ezenkívül megakadályozza különböző kórokozók (baktériumok, gombák, vírusok), kémiai hatások (allergének, toxikus vegyületek), fizikai hatások (mechanikai sérülés, UV su­gárzás) bejutását a szervezetbe, valamint szabályozza testünk vízvesztését is.

A bőr barriert felépítő bármely struktúrfehérje genetikai vagy szerzett károsodása hozzájárulhat a betegség kialakulásához, azonban az egyik legismertebb ezek kö­zül a filaggrin (FLG) fehérje hiánya. Az FLG génjében bekövetkező funkcióvesztő mu­tációk nagyon erősen prediszponálnak az AD kialakulására. Tudjuk, hogy a fehérje csökkent termelését okozhatja az AD-re jellemző bőrgyulladás is, vagyis szerzetten is kialakulhat.

Bármely úton jöjjön is létre az FLG hiánya, nemcsak a barrier károsodik emiatt, hanem egyéb következményei is lesznek. Többek között magasabb lesz a bőrfelszín pH-ja is, ami kedvez patogén baktériumok, pl. a Staphylococcus aureus kolonizációjá­nak, de egyes bőrben található enzimek aktivitását is növeli, melyek elősegítik a T-sejtek által mediált gyulladás erősödé­sét. Emellett FLG-hiányos betegek körében megnő az asztma kialakulásának esélye is, hiszen a károsodott barrieren keresztül az allergének könnyebben szenzitizálják szervezetünket.¹

A barrier károsodásán kívül a veleszületett és szerzett immunsejtek működésének eltérése is kimutatható AD-ben. A keratinociták által termelt citokin, a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) kulcsszereppel bír az AD-re jellemző bőrgyulladás kialakulásában. Számos környezeti trigger (mechanikai sérülés, S. aureus membrán, lipoproteinek) hatására termelődik, mely aktiválja a veleszületett immunitás sejtjeit (dendritikus sejtek, ter­mészetes ölősejtek, hízósejtek). A TSLP ál­tal aktivált dendritikus sejtek pedig a naiv T-sejtek T helper 2 (T_h2) sejtekké való diffe­renciálódását segítik elő. A T_h2 sejtek olyan citokineket (IL-4, IL-13) kezdenek termelni, amelyek tovább károsítják a bőr barriert. A bőrben T_h2/T_h22 típusú immunválasz mutatható ki AD-ben, valamint kisebb számban T_h1 és T_h17 sejtek is detektálhatók. Ez a T-sejt-mintázat mind a betegség akut, mind a krónikus fázisában jellemző, a korábban leírt T-sejt-váltás (T_h2-ről T_h1-re krónikus fázisban) ma már nem elfogadott elképzelés.²

Az AD-nek három klinikai szakaszát külö­nítik el: a csecsemőkori, a gyermekkori és a felnőttkori fázist. Mindegyik fázisnak tí­pusos jeleit és lokalizációit különböztetjük meg, de átfedések is lehetségesek.³

A csecsemőkori formát eritémás, nedve­ző plakkok jellemzik, melyek főként az orcá­kon jelennek meg, gyakran az egész arc, va­lamint a hajas fejbőr is érintett. Amennyiben a tünetek kiterjedtek, érinthetik a törzset, a végtagok feszítő felszínét és a farpofákat is (1.a ábra). Gyermekkorban már kevésbé jel­lemzők az exszudatív tünetek, inkább a bőr­szárazság, lichenifikált papulák és plakkok láthatók. A tünetek jellegzetes lokalizációban jelennek meg, a kézfejen, lábfejen, csuklón, könyökhajlatban, térdhajlatban. Az arcon inkább a periorbitális és periorális érintettség a jellemző (1.b ábra).

A felnőttkori AD prevalenciája a fejlett országokban ma már a 15–30%-ot is elér­heti, így a néhány évtizeddel ezelőtt csak gyermekkori, kinőhető betegségnek gon­dolt AD-re ma már élethossziglan fennálló betegségként tekintünk. A gyermekkoron túl is perzisztáló tünetekre számos tényező hajlamosíthat. A már kezdetektől is súlyos klinikai forma, az elsősorban nyakra-arcra lokalizált tünetek, az FLG-mutáció, a fény­érzékeny bőrtípusok, atópiás betegség a családban, női nem, más atópiás betegsé­gek (allergiás rinitisz, asthma bronchiale) az anamnézisben. Az öregedéssel kapcsolatos hormonális változások, az immunrendszer szeneszcenciája is befolyásolja a tünetek megjelenését.⁴

A felnőttkori AD klinikai formái jóval változatosabbak. A tünetek száraz, hámló eritémás papulákból, nagy, lichenifikált plakkokból állnak, de előfordulhatnak prurigós göbcsék is. Nedvezés, pörkö­södés csak bakteriális felülfertőződés esetén alakul ki. A tünetek predilekciós helyei leginkább a fej, nyak, felső végta­gok, hát, a kéz- és a lábfej dorzális felszíne (1.c ábra).

A betegség súlyossága a Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD) meghatározásával állapítható meg. A SCORAD felosztható objektív és szubjektív részre. Az objektív részben hat tünet (eritéma, nedvezés/pör­kösödés, lichenifikáció, exkoriáció, bőrszá­razság, ödéma) intenzitását (0–3 pont) és kiterjedését (a 9-es szabály alapján) tartal­mazza. A szubjektív rész a beteg által pana­szolt viszketés és alváshiány mértékét (0–10 pont) méri. A maximális pontszám 103, 25 pont felett közepesen súlyos, 50 pont felett súlyos betegségről beszélünk.⁵

Diagnosztika

Az AD diagnózisának felállítása mindig a klinikai kép alapján történik. A klinikai tünetek leírására ma is a Jon Hanifin és Rajka György által kidolgozott kritériumrendszert használják.⁶ Az eredeti krité­riumrendszert revideálta az American Dermatological Association, így esszenciális tünet a viszketés, valamint az életkorra jellemző megjelenésű és lokalizációjú ek­céma (mindkettőnek teljesülnie kell), a fon­tos jellemzők közé pedig a korai kezdet, az egyéni és családi atópiás anamnézis, és a bőrszárazság tartozik. Járulékos jellem­zők az arci sápadtság, pityriasis alba faciei, ichtiózis, tenyéri hiperlinearitás, keratosis pilaris, periorbitális elváltozások, fehér dermografizmus, lichenifikáció, exkoriáció jelenléte.⁷ A diagnózis felállításához fontos a pontos anamnézisfelvétel, melyhez az 1. táblázatban található kérdések segítséget jelenthetnek.⁸

A betegség súlyosságának vagy az allergiás szenzitizációnak a meghatározásához, a barriert ért károsodás mértékének vizsgálatához kiegészítő laboratóriumi vizsgálatokat (vérkép, szérum-laktát-dehidrogenáz, összes és specifikus IgE a szé­rumban), allergológiai vizsgálatokat (prick teszt, atópia patch teszt, epikután teszt), és bőrbarrier-vizsgálatokat (transzepidermális vízvesztés, FLG-mutáció, stratum corneum és szérum-TSLP meghatározása) végezhetünk. Fontos megemlíteni, hogy ezek a kiegészítő adatokat szolgáltató vizsgálatok nem szükségesek a diagnózis felállításához, a diagnózist a klinikai kép és az anamnézis alapján állítjuk fel.⁸

Differenciáldiagnosztika

Az AD diagnosztizálása a változatos kli­nikai megjelenés miatt olykor bőrgyógyász számára is kihívást jelent, hiszen sok más gyakori bőrbetegség merülhet fel a differenciáldiagnózisban.

A szeborreás dermatitiszt, főleg csecse­mők esetében, sokszor nehéz elkülöníte­ni az AD-től. A csecsemőkori szeborreás dermatitisz a hajas fejbőrt, az arcot, az axilláris és az inguinális régiót érintheti. Az elkülönítést könnyíti, hogy kiterjedt szeborreás dermatitisz esetén a pelenka alatti terület is érintett lehet, míg AD-ben nem. AD-re jellegzetesek a száraz hámlással kísért, eritémás papulák, plakkok, míg szeborreás dermatitiszben inkább zsíro­san hámló, lazacvörös papulák, plakkok jellemzők. Szeborreás dermatitisz esetén exkoriáció nyomait nem látjuk, mivel az érintett terület nem vagy csak enyhén viszket.³

A pszoriázis, mely leggyakrabban a 20– 30 és az 50–60 éves korosztályt érinti, de bármely életkorban előfordulhat, szintén hasonlíthat AD-re. A kontaktdermatitisz elemi jelenségei hasonlóak az AD-éihoz, azonban a tünetek éles széle, típusos elhe­lyezkedése, valamint az anamnézis segíthet a kórformák elkülönítésében. A rühesség, hasonlóan az AD-hez, eritémás, exkoriált papulákkal jár, a betegek kifejezett visz­ketésről panaszkodnak. Ilyenkor a rövid anamnézis, a lakótársak hasonló panaszai, az éjszaka erősödő viszketés, a tenyéri, tal­pi, genitális tünetek a szkábiesz diagnózisát erősítik meg.

A dermatitis herpetiformis Duhring, a gluténszenzitív enteropátia bőrmanifesztációja esetén is kifejezett viszketésről panaszkodnak a páciensek, a tünetek főleg a végtagok feszítő felszínén jelennek meg. A diagnózis felállításában a bőrbiopszia lehet segítségünkre. Ritkább kórképek, mint a hiper-IgE-szindróma vagy egyes genodermatózisok (pl. FLG-mutáció kö­vetkeztében kialakult ichtyosis vulgaris) is hasonló bőrtünetekkel járhatnak, mint az AD.^8,9

Terápia

Lokális kezelés

Az AD bázisterápiáját az emolliensek je­lentik. A bőrpuhító, bőrnyugtató kezelés javítja a bőr barrier funkcióját, fokozza a gyulladáscsökkentő lokális készítmények hatását, csökkenti a lokális kortikoszteroid iránti igényt, csökkenti a fellángolások számát. A hidratálókat legalább naponta kétszer kell alkalmazni. Az emolliensek tartalmazhatnak vazelint, glicerint, ureát. Az ureáról fontos megjegyezni, hogy ir­ritációt okozhat, ezért gyermekek eseté­ben háttérbe szorult a használata, inkább a glicerint tartalmazó externákat javasolják. Irritatív hatású lehet gyermekek esetében a propilénglikol, valamint egyéb allergizáló hatású növényi fehérjék (pl. mogyoró, zab, búzakivonat) használata is.

A bőr tisztítása is kulcsfontosságú. Lan­gyos, 27–30 °C-os vízben való 5 perces fürdés, az utolsó 2 percében fürdőolaj hozzáadásá­val, segít megakadályozni a bőr kiszáradá­sát. A tisztálkodáshoz szappan és tusfürdők helyett jobb szintetikus detergenseket hasz­nálni, emolliens fürdőolajokkal.

Az emollienskezeléssel együtt a loká­lis gyulladáscsökkentők használata az AD terápiájának fő eszköze. A lokális kortikoszteroidok nemcsak akut fellángoláskor hatásosak, hanem segítenek a tünetmentes periódusban is, a fellángolások megelőzé­sében. Erősség alapján négy csoportot különítünk el: enyhe (I), közepesen erős (II), potens (III) és szuperpotens (IV) szereket. Akut fellángolás esetén potens szerek napi egyszeri alkalmazását ajánljuk 3–6 napig. Enyhe betegségaktivitás esetén elegendő a heti 2-3-szori alkalmazás megfelelő bázisterápiával. A lokális szteroid alkalmazásának mértékegysége az ujjhegy egység (fingertip unit). Egy egység az az 5 mm-es tubusnyí­láson át kinyomható mennyiség, amely a mutatóujj tenyéri, disztális végpercének redőjétől az ujjbegyig ér. Egy egységnyi szteroiddal egy felnőtt a testének kb. 2%- át tudja bekenni. Nedvező, erodált tünetek esetén kezdetben hígított szteroidokkal átitatott nedves pakolást, kötést célszerű alkalmazni pár napig, legfeljebb 2 hétig. Ré­gebben a gyulladás szanálódásával a lokális szteroid készítményt is leállították. Ma már a proaktív szemléletet fogadjuk el, vagyis a leggyakrabban érintett bőrrégiókban kis dózisú gyulladáscsökkentő kezelés alkalma­zását javasoljuk hetenként kétszer.¹⁰

A lokális gyulladáscsökkentő szerek másik csoportja a kalcineurininhibitoroké. A tacrolimus és a pimecrolimus tartozik ide. Hosszú távon alkalmazva gyorsan csökkentik az akut tüneteket, csökken­tik a fellángolások számát, hosszú időn keresztül tünetmentességet biztosíthat­nak. A kalcineuringátlók használatakor nem alakulnak ki a kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások, ezért ez a keze­lés az olyan érzékeny bőrterületeken is alkalmazható, mint az arc, a genitáliák, a lágyékhajlat, a hónalj. A leggyakrab­ban jelentkező mellékhatás a csípő érzés, viszketés, kipirulás az alkalmazás helyén, de ezek pár napos használat után elmúlnak. Tacrolimus-kezelés során a S. aureus kolonizációjának csökkenését írták le. Használata mellett nem volt gyakoribb az eczema herpeticum kialakulása sem. Az FDA 2005-ben „fekete doboz” figyelmezte­tést adott ki a kalcineurininhibitorokra vo­natkozóan, mivel szervátültetésen átesett betegek körében, szisztémás használat mellett megnövekedett számban észlel­tek limfoproliferatív betegségeket. Nagy betegszámú, hosszú távú vizsgálatok azon­ban ezt nem támasztották alá, lokálisan al­kalmazva hosszabb távon is alig mérhető volt a szérumszintjük¹¹ (2. táblázat).

Szisztémás kezelés

Súlyos, kiterjedt, lokális kezelésre nem re­agáló betegségben szisztémás kezelést is be kell állítani. A szisztémás szteroid hatékonyan és gyorsan tudja csökkenteni a tü­neteket, azonban csak rövid ideig, megfe­lelő dózisban alkalmazható. A ciklosporin hosszú távú szisztémás kezelés beállítá­sakor választandó szer, melyet viszonylag kisebb dózisban (2,5–3 mg/ttkg, max. 5 mg/ttkg) alkalmazunk. Fontos a betegek vesefunkciójának gyakori ellenőrzése, valamint a rendszeres vérnyomás-ellenőrzés a gyógyszer szedése alatt. A methotrexat szintén hosszú távon alkalmazható immunszuppresszív szer, szintén kis dózisban (10–20 mg/hét) adható, megfelelő folsav­pótlással. Szedése alatt fontos a vérkép, a májenzimek rendszeres ellenőrzése. Amennyiben hatástalanok azathioprin vagy mycophenolat-mofetil adásával is próbálkozhatunk.

Habár kisszámú és változó eredmé­nyű kutatás áll rendelkezésre, az allergénspecifikus immunterápia, ha nem is első vonalbeli terápiaként, de megpróbálható. Szenzitizált AD-betegek bőrtünetei fel­lángolhatnak az adott allergénnel való találkozás után. Az allergénspecifikus im­munterápia az adott allergénre kialakuló szenzitizációt szünteti meg. Azokban az esetekben, amikor egyidejűleg rinitisz vagy asztma is fennáll, a légúti tünetek is csökkenthetők.

AD esetében is várhatók a biológiai terá­piák a jövőben középsúlyos, súlyos betegség fennállásakor. Remélhetőleg egyedi méltá­nyossági kérelemmel hamarosan elérhető lesz majd az interleukin-4-receptor-α-gátló dupilumab. Az IL-31-gátló nemolizumab a viszketés csökkentésében lehet jó hatásfo­kú, egyelőre az 1. fázisú vizsgálatai fejeződ­tek be. Az anti-TSLP tezepelumabot szintén 1. klinikai fázisban vizsgálják. A biológiai te­rápiák megjelenésével súlyos AD-ben szen­vedő betegek számára nyílnak hatékonyabb kezelési lehetőségek.^1,12

Összegzés

Ma már egyre több információnk van az AD patomechanizmusával kapcsolatban, köszönhetően a világszerte ezzel foglalkozó számos kutatásnak. Ezek eredményeként jelentek meg a közelmúltban új kezelési elvek, terápiák, és a jövőben is egyre beteg­ségspecifikusabb, célzott terápiák válnak majd elérhetővé.

A munka elvégzéséhez az OTKA K108421, a GINOP-2.3.2-15-2016-00050 és az EFOP-3.6.1- 16-2016-00022 projektek nyújtottak segítséget. Utóbbiak az Európai Unió támogatásával, az Eu­rópai Regionális Fejlesztési Alap társfinanszíro­zásával valósultak meg.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

A szerzők munkahelye:
Dr. Hajdu Krisztina,¹ Ványai Beatrix,² Katona Melinda,³ Dr. Szegedi Andrea^4
1Szakorvosjelölt, ²orvostanhallgató, ³PhD-hallgató, ⁴PhD, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egye­tem, Bőrgyógyászati Tanszék és Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék

Irodalom:

1. Hajdu K, Szegedi A. Az atópiás dermatitis patomechanizmusa. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:195–201

2. Brunner PM, Guttman-Yassky E, Leung DY. The immu­nology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol 2017;139:65–76

3. Nagy G. Az atópiás dermatitis klinikai jellemzői gyer­mekkorban. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:209–216

4. Pónyai Gy. A felnőttkori atópiás dermatitis: epidemioló­gia, provokáló faktorok és prognózis, klinikai tünetek és dif­ferenciáldiagnózis. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:218–224

5. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, et al. Practi­cal issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score. Br J Dermatol 2007;57:645–648

6. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic der­matitis. Acta Derm Venereol 1980;92:44–47

7. Williams HC, Burney PG, Hay RJ, et al. The UK workin party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discrimnators for atopic dermatitis. Br J Dermatol 1994;131:383–396

8. Gáspár K, Szegedi A. Az atópiás dermatitis diagnosz­tikája, differenciáldiagnosztikája. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:225–230

9. Barrett M, Luu M. Differential diagnosis of atopic der­matitis. Immunol Allergy Clin N Am 2017;37:11–34

10. Kinyó Á. Lokális terápia atópiás dermatitisben. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:231–233

11. Varga E, Kemény L. A kalcineurin gátlók alkalmazá­sa atópiás dermatitisben. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93: 235–239

12. Bata-Csörgő Zs. Az atópiás dermatitis szisztémás ke­zelése. Bőrgyógy Vener Szle 2017;93:240–242