Hematológiai betegek CMV-fertőzései
Hematológiai daganatos megbetegedés esetén és őssejt-transzplantációt követően a CMV-reaktiváció fokozza a szövődmények előfordulását, és növeli a halálozás kockázatát. A közlemény összefoglalót nyújt a kockázati tényezőkről, bemutatja a megjelenési formákat és az ellátási stratégiákat.
BEVEZETÉS
A cytomegalovírus-(CMV-) fertőzés gyakori probléma az allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek körében, és általában egy korábban átvészelt fertőzés reaktivációjaként jelenik meg. Az immunszuppresszió mértéke, a graft-versus-host betegség (GvHD), valamint az alkalmazott kezelések együttesen növelik a CMV-reaktiváció és a klinikailag releváns CMV-betegség kockázatát. A CMV nem csak a nagy átfertőzöttség és az általa okozott súlyos, életet veszélyeztető betegség miatt jelent kihívást, hanem az elhúzódó kezelési igény, az antivirális szerek toxicitása, valamint az egyéb kedvezőtlen hatások miatt is (pl. gátolja a vérképzést és fokozza az invazív aspergillosis kialakulásának kockázatát).1
A CMV diagnosztikája és a terápiás lehetőségek az elmúlt években sokat fejlődtek: a molekuláris diagnosztika finomodott, új antivirális szerek jelentek meg a megelőzés és a kezelés területén egyaránt. Ezzel párhuzamosan a hematológiai daganatos betegségek kezelési lehetőségei is gyorsan bővültek, beleértve a genetikai mutációk azonosításán alapuló, célzott immunterápiás szereket, valamint az innovatív kiméraantigén-receptor T-sejteket (CAR-T), amelyek alapjaiban változtatták meg a hematoonkológiai betegellátást. Az alábbiakban áttekintjük a hematológiai betegek CMV-fertőzésének kockázati tényezőit, diagnosztikáját és aktuális terápiás lehetőségeit is.
KOCKÁZATI TÉNYEZŐK
A CMV – a Herpesviridae család többi tagjához hasonlóan – fertőzést követően a szervezetben élethosszig tartó latenciát alakít ki. A primer fertőzés izolációs technikákkal jól megelőzhető, azonban súlyosan károsodott celluláris immunfunkciók esetén reaktivációval kell számolni, amely hematológiai betegek esetében a fertőzések túlnyomó többségéért felel. CMV-fertőzésre tehát elsősorban a CMV-t korábban átvészelt (azaz IgG-szeropozitív) betegeknél kell számítani. A felnőtt lakosság körében világszerte 45–100% között mozog az átvészeltség, mely az életkörülmények javulásával csökken, Európában nagyjából 45–70% közötti.2
Allogén őssejttranszplantáltakban a donor és a recipiens CMV-szerostátusza (átvészeltsége) alapján 3 kockázati csoportot tudunk meghatározni. Alacsony a kockázat, ha a recipiens és a donor egyaránt CMV-IgG-negatív: ilyenkor a recipiensben nincs jelen a vírus, a donor őssejtkészítménnyel pedig nem történik átvitel; a beteg tehát csak primeren („kívülről”) tud megfertőződni, ami azonban izolációval megelőzhető. Közepes a kockázat, ha a donor CMV-IgG-pozitív (függetlenül a recipiens szerostátuszától): a betegben ugyanis vagy eleve van reaktivációra képes vírus (ha a recipiens IgG-pozitív), vagy a donor őssejtkészítménnyel érkezik (ha a recipiens IgG-negatív); a reaktiváció lehetősége mellett azonban a donortól származó memória T-sejtek segítségével gyorsabban tud kialakulni a vírusellenes immunválasz. Magas a kockázat, amennyiben a recipiens IgG-pozitív (tehát találkozott a vírussal, mely látensen a szervezetében van), azonban a donor IgG-negatív (tehát az őssejtkészítményben nincsenek CMV-ellenes memóriasejtek). Meg kell jegyezni, hogy bár a CMV-átvészeltséget (és ezzel együtt a donorválasztást és a rizikóbesorolást) a szerostátusz alapján állapítjuk meg, bizonyos helyzetekben ez megbízhatatlan: pl. álpozitívak lehetnek az újszülöttek a perzisztáló anyai IgG miatt, illetve az intravénás immunglobulin-(IVIG-) pótlásban részesült betegek, míg álnegatív eredményt kaphatunk B-sejt-ellenes terápia mellett kialakult hypogammaglobulinaemia esetén.
A CMV-átvészeltségen túl természetesen számos tényező hajlamosíthat a látens vírus reaktivációjára. Legnagyobb a veszély allogén őssejttranszplantáltak esetében: 30–60%-uknál lehet észlelni klinikailag jelentős, kezelést igénylő CMV-reaktivációt. Hajlamosító tényező a haploidentikus donoros transzplantáció, eltérés a donor és recipiens HLA-mintázatában, a köldökzsinórvér eredetű őssejtgraft, T-sejt-ellenes antitest használata a transzplantáció előtt (pl. anti-thymocyta globulin – ATG –, alemtuzumab), a GvHD és a szisztémás kortikoszteroiddal végzett kezelés.
Autológ őssejttranszplantáltak esetében lényegesen alacsonyabb a CMV-reaktiváció és betegség előfordulása az allogén transzplantáltakhoz képest. Bár szubklinikus reaktiváció előfordul, jelentős veszélyt csak a T-sejt-szám-redukált graftok, valamint a lymphocytaellenes kondicionáló kezelés eredményez. Az úgynevezett „T-sejt-engager” kezelésen (pl. blinatumomab) átesetteknél kockázati tényezőnek tekintjük a súlyos és középsúlyos „cytokin release” szindrómát (CRS), a 3 napon túl alkalmazott kortikoszteroidot, valamint bizonyos immunterápiás szerek (pl. daratumumab, isatuximab, lenalidomid, bortezomib stb.) együttes alkalmazását.3
MEGJELENÉSI FORMÁK
A klinikai kép a tünetmentes fertőzéstől a súlyos szervi érintettséggel járó betegségig széles skálán mozog. A csökkent védekezőképesség következtében a tünetek kezdetben nem jellegzetesek: monoszimptómás láz, melyet kísérhet rossz közérzet, izomfájdalom. Az aktív CMV-fertőzés akadályozza a vérképzést, emiatt cytopenia (neutropenia, thrombocytopenia) jelenhet meg. A tünetmentesen észlelt vírusreplikációból (CMV-DNS mutatható ki a vérből) – kezeletlenül hagyva – szervi tüneteket okozó betegség fejlődhet ki. A hematológiai betegeknél leggyakoribb a pneumonitis, a colitis, valamint a retinitis, de ritkábban hepatitis, encephalitis és haemorrhagiás urocystitis is előfordul. A láz, különösen a súlyosan immunszupprimáltak esetében, hiányozhat.
A CMV-pneumonitis az általános tüneteken túl száraz köhögéssel, nehézlégzéssel, hypoxiával indul. A kezdetben enyhe tünetek napok alatt progrediálnak: fokozódó hypoxia, tachypnoe, dyspnoe, végül akut légzési elégtelenség alakulhat ki. A leggyakrabban használt és leginformatívabb képalkotó vizsgálat a mellkas-CT, melyen kétoldali, diffúz, alveolaris-interstitialis infiltráció látható tejüveghomályos területekkel (1. ábra). Előfordulhatnak kisebb nodulusok, melyek szimmetrikusan a teljes tüdőt érintik, illetve bazális túlsúllyal nagyobb, kétoldali konszolidációk.
A CMV-colitis szubakut lefolyású kórkép, mely az egyéb, gyomor-bél rendszert érintő fertőzésekhez hasonlóan lázzal, rossz közérzettel, hasmenéssel, hasfájással jár. Elhúzódó panaszok esetén étvágytalansággal, akár jelentős fogyással számolhatunk. A súlyosabb esetekben profúz, véres hasmenés alakul ki, hasi görcsökkel és erős fájdalommal; a vérzés nagy volumenű lehet. Ritkább szövődményei az ileus, a toxikus megacolon és a bélperforáció. Endoszkópia során a colon területén gyulladt, duzzadt, erodált nyálkahártya látható, nagy fekélyekkel tarkítva.
A CMV-retinitis lassan kifejlődő betegség, tünetei kezdetben alig észrevehetők. A látás romlása először általában féloldali, fájdalmatlan. Gyakori a homályos látás, a látásélesség romlása, látótérkiesés, valamint az üvegtesti homály. A szemfenék vizsgálatakor retinális vérzés és nekrózis észlelhető, viszonylag enyhe gyulladással. Az előrehaladott betegség retinaleváláshoz, látóideg-érintettséghez és irreverzibilis látásvesztéshez vezet.
DIAGNOSZTIKA
CMV-fertőzés irányában végezhetünk diagnosztikus teszteket specifikus vagy aspecifikus klinikai tünetek esetén, valamint preemptív stratégia részeként magas rizikójú, tünetmentes betegek szűrésére. Mikrobiológiai diagnosztikára hematológiai betegeknél általában direkt víruskimutatást használunk (pl. PCR), ugyanis az immunválaszon alapuló szerológiai vizsgálatok – az immunhiányos állapot következtében – megbízhatatlanok. A hagyományos, CMV-ellenes IgG-és IgM-szerológiai vizsgálatok tehát akut fertőzés diagnosztizálására nem alkalmasak, azonban pozitivitásuk átvészeltséget jelez (azaz a betegben reaktiválódni képes vírus van), mely szerepet játszik a rizikóstátusz megállapításában és őssejt-transzplantáció esetén a donorválasztásban. A gyors, tünetmentesen vagy tünetszegényen megállapított diagnózis nagy jelentőségű, ugyanis a már egyértelműen szervi tüneteket mutató betegség rendszerint előrehaladott és rossz prognózisú. A legelterjedtebb módszer a kvantitatív PCR-vizsgálat, mely magas érzékenységű, és a mennyiségi meghatározás által mérhetővé, összehasonlíthatóvá teszi a vírusszámot. A virémia a szervi tünetekkel járó betegség kialakulását hetekkel megelőzheti, így a PCR-vizsgálat nemcsak a diagnózis megállapítására és a terápia hatékonyságának követésére alkalmas, hanem rendszeres szűrésre is kiváló. A vérmintán túl végezhető egyéb testváladékokból is, pl. bronchusmosó folyadékból, liquorból, vizeletből. A PCR-vizsgálatok elterjedését megelőzően a pp65 („early-”) antigén vizsgálata volt széles körben elérhető, nem invazív módszer, mely azonban a PCR-hez képest kevésbé érzékeny, és rendkívül munkaigényes. Ezek miatt az aktuális irányelvek egyértelműen a mennyiségi PCR-vizsgálatot javasolják, így ma már a pp65 antigén vizsgálata jelentősen visszaszorult. Szövettani minták (bioptátumok) CMV-vizsgálatára elsősorban immunhisztokémiai módszer javasolt, mely a metszetben látható jellegzetes, CMV okozta cytopathiás hatásokkal együtt értékelendő; ezt tekintjük bizonyító erejűnek, a szervspecifikus CMV-betegség diagnosztikai aranystandardjának. A bioptátumok PCR-vizsgálata jó negatív prediktív értékű, ugyanakkor túl érzékeny módszer: gyakori az álpozitív eredmény (pl. a vérben lévő látens vagy aktívan replikálódó vírusok miatt).
Szervi tüneteket mutató CMV-betegség gyanúja esetén eszközös és képalkotó vizsgálatok jönnek szóba. CMV-pneumonitis esetében a mellkas-CT-n látszódhatnak jellegzetes eltérések, azonban etiológiai diagnózis nem lehetséges: ehhez ideálisan tüdőbiopsziára van szükség. Sajnos hematológiai betegeknél a tüdőbiopszia ritkán kivitelezhető a várható szövődmények miatt, így legtöbbször bronchoszkópia és bronchoalveolaris lavage (BAL) történik. BAL-mintából a PCR jó negatív prediktív értékű (a negatív eredmény valószínűtlenné teszi a CMV-pneumonitis diagnózisát), azonban a pozitív lelet értékelése nehéz, ugyanis a vírus bizonyos mennyiségben tünetmentesen is jelen lehet a légúti hámon, jól definiált „cutoff” érték pedig nincs.3
A CMV-colitis őssejt-transzplantáción átesett betegeknél igen fontos diagnosztikus probléma, mivel a klinikai kép lényegében megegyezik a szintén gyakori bél-GvHD tüneteivel. Az egyetlen megbízható módszer az elkülönítésre a kolonoszkópia során nyert bélbioptátum szövettani és immunhisztokémiai vizsgálata. Fel kell hívni a figyelmet, hogy CMV-colitisben, különösen a kezdeti fázisban, a perifériás vérben sokszor nem mutatható ki a vírus. Így tehát a vérből végzett negatív PCR nem zárja ki a CMV-colitis lehetőségét.
CMV-retinitis gyanúját a szemfenéki kép és a gyakori látótérkiesés kelti. A colitishez hasonlóan az esetek jelentős részében a perifériás vérből nem mutatható ki a vírus. A diagnózis a jellegzetes szemészeti eltéréseken, valamint az egyéb kórokozók (pl. toxoplazmózis) kizárásán alapul. Bizonytalan esetekben a csarnokvíz PCR-vizsgálata erősítheti meg a diagnózist.
TERÁPIA
A CMV-fertőzések kezelésére többféle stratégiát követhetünk. Alacsony rizikójú betegeknél általában gyanú vagy tünetek alapján végzünk diagnosztikát, és célzott terápiát alkalmazunk. Magas és közepes rizikójú betegeknél egészen napjainkig a preemptív megközelítés terjedt el: ennek alapja a legalább heti rendszerességű mennyiségi PCR-szűrés, szignifikáns vírusreplikáció (pl >1000 IU/ml CMV-DNS) esetén pedig antivirális terápia indítása. Első vonalbeli szer a ganciklovir és a foscarnet; a választást főleg a várható toxicitás határozza meg. A preemptív stratégia által a CMV-fertőzések kimenetele jelentősen javult, ugyanis a terápia korai megkezdésével a fertőzés szervi manifesztációja és a kapcsolódó halálesetek jelentős része megelőzhető. Legújabban, a letermovir megjelenésével, őssejttranszplantáltak esetében terjedőben van a széles körű profilaxis. A CMV kezelésében alkalmazott vírusellenes készítményeket az 1. táblázat mutatja be.
A ganciklovir a legrégebbi CMV-ellenes gyógyszer, és a mai napig az első választandó szer számos indikációban. A fertőzött sejtekben a vírus UL97 fehérjéje alakítja át aktív molekulává, mely ezután kompetitíven gátolja a vírus-DNS-polimerázt (UL54). A CMV mellett más herpeszvírusok, pl. HSV, VZV és HHV6 ellen is aktív, de rezisztencia előfordul, akár az UL97, akár az UL54 fehérje szerkezetének megváltozásával. Jó központi idegrendszeri penetrációjának köszönhetően alkalmazható CMV-retinitisben és HHV6-encephalitisben is. Parenterális szer, jó vesefunkció esetén a kezelés első 2-3 hetében (indukció) napi 2×5 mg/kg, míg fenntartó terápiában 1×5 mg/kg dózis javasolt. Legjelentősebb mellékhatása a vérképzés gátlása, mely leukopeniában, thrombocytopeniában, anaemiában nyilvánulhat meg. Súlyos cytopenia esetén (abszolút neutrofilszám <0,5 G/l, hemoglobin <80 g/l, thrombocyta <25 G/l) alkalmazása relatíve ellenjavallt; ez esetekben célszerű más szert választani. A ganciklovirterápia első két hetében javasolt egy-két naponta ellenőrizni a beteg vérképét. Lehetőség szerint kerülni kell az imipenem-cilasztatinnal történő egyidejű alkalmazást, mivel központi idegrendszeri görcsrohamot provokálhat. A ganciklovirt karcinogén, mutagén és teratogén szernek tartjuk, ezért alkalmazása közben és azon túl nők esetében legalább 30 napig, férfiaknál legalább 90 napig gondoskodni kell a megfelelő fogamzásgátlásról.
A valganciklovir szájon át történő kezelésre használt készítmény. Felszívódását követően a májban és a bélben átalakul ganciklovirrá, mellyel gyakorlatilag megegyezik a hatásmechanizmusa. Elsősorban enyhe fertőzések esetén, profilaxis gyanánt, valamint szájon át történő alkalmazhatósága miatt hosszabb fenntartó terápiás céllal használatos. Mellékhatásai is megegyeznek a gancikloviréval, de gyakoribbak a gyomor-bél rendszeri tünetek (hányinger, hasfájás, hasmenés) és a fejfájás.
A foscarnet hematológiai betegek CMV-fertőzése esetén az első választandó szerek közé tartozik, és gyakori alternatívája a cytopeniás állapotokban ellenjavallt ganciklovirnak. Pirofoszfát-analóg, mely a vírus-DNS-polimeráz (UL54) működését gátolja. A ganciklovirral ellentétben nincs szükség az UL97 fehérje általi foszforilációra, mely a foscarnetet alkalmassá teszi az UL97-mutáció miatt kialakult, ganciklovirrezisztens esetek kezelésére. Kisebb arányban, de előfordul foscarnetrezisztencia is, melyért az UL54 fehérje megváltozott pirofoszfát kötőhelye a felelős. A CMV mellett hatékony HSV, VZV és HHV6 ellen is. Jól penetrál a központi idegrendszerbe, így alkalmas retinitis és encephalitis kezelésére is. Kizárólag parenterálisan használható; indukciós dózisa jó veseműködés esetén napi 2×90 mg/ kg, melyet megfelelő terápiás válasz esetén 2-3 hét után 1×90 mg/kg-os fenntartó kezelésre válthatunk. Jelentős mellékhatása a reverzibilis nefrotoxicitás és az ehhez kapcsolódó elektrolitzavar (hypocalcemia, hypomagnesemia, hypokalemia). Alkalmazása során megfelelő hidrálás, valamint a veseműködés és az elektrolit-háztartás rendszeres ellenőrzése szükséges.
A cidofovir hatásmechanizmusa hasonló a ganciklovirhoz, sejten belül aktiválódik, és kompetitíven gátolja a vírus-DNS-polimerázt. Hatásspektruma a fent említett szerekhez képest szélesebb, ugyanis a HSV és a CMV mellett aktív lehet adenovírus és BK-vírus ellen is. Egyetlen törzskönyvi indikációja AIDS-betegek CMV-retinitisének kezelése. Parenteralis szer, standard indukciós dózisa hetente 1×5 mg/ kg; a jobb szisztémás hatékonyság és a toxicitás mérséklése céljából porbeneciddel együtt, hiperhidrálás mellett szükséges adni. Használatát a súlyos, nemritkán irreverzibilis vesekárosító és cytopeniát okozó mellékhatása jelentősen korlátozza: CMV-fertőzésben ritkán, leginkább koinfekció (pl. adenovírus) esetén jön szóba.
A maribavir 2021–22-ben került forgalomba. CMV-re specifikus, HSV-és adenovírus-fertőzésben inaktív. A vírus UL97 fehérjéje gátlásával akadályozza meg a vírusreplikációt. Mivel ugyanez a fehérje felelős a ganciklovir sejten belüli aktivációjáért, a két készítmény együttes alkalmazása antagonista, így ellenjavallt (értelemszerűen ugyanez igaz a valganciklovirra is).4 Másod-és harmadvonalbeli szer, fő indikációja az egyéb terápiára rezisztens, illetve a toxicitás miatt más szerrel nem kezelhető CMV-fertőzés. A központi idegrendszerben és a szemben nem ér el megfelelő koncentrációt, így retinitisben, meningitisben, ecephalitisben nem hatékony. Szájon át adható, 2×400 mg/nap dózisban. A többi szerhez képest igen kedvező mellékhatásprofilú, ízérzészavar és hányinger fordul elő. A rezisztencia viszonylag ritka.
A letermovir 2017-es bevezetése jelentős változásokat hozott az allogén őssejt-transzplantációt követő stratégiában. A szűrővizsgálatokon alapuló, preemptív megközelítés mellett a letermovir kedvező tulajdonságainak köszönhetően elterjedtté vált profilaxisként. Egyedi, új hatásmechanizmusát a vírus termináz komplexének gátlásával fejti ki: megakadályozza a vírus-DNS feldarabolását és prokapszidba csomagolását. Szelektív, a CMV-n kívül egyéb vírus ellen nem aktív. Kizárólag profilaxisként rendelkezik indikációval, terápiára a viszonylag gyorsan kialakuló rezisztencia miatt nem javasolt. Alkalmazása pozitív CMV-szerostátuszú vese-vagy allogén őssejttranszplantáltak esetében javasolt, a reaktiváció megelőzésére, a transzplantációt követő 100–200 napig. Standard dózisa napi 1×480 mg, szájon át és intravénásan is adható. Jelentős szervkárosító mellékhatása nincs, viszont hányingert gyakran okoz, és gyógyszerkölcsönhatásokban vehet részt számos májenzim működésének gátlásával. Letermovirprofilaxis ellenére javasolt a CMV rendszeres mennyiségi PCR-szűrése, ugyanis a rezisztencia előfordulása nem elhanyagolható. Alkalmazása esetén ismert az úgynevezett „blip” jelenség: egy PCR-vizsgálat pozitív lesz, úgy, hogy előtte is és utána is konzekvensen negatívak a PCR-szűrések. Ennek hátterében az állhat, hogy a letermovir nem gátolja a DNS-szintézist, és (nem fertőzőképes) örökítőanyag kerülhet a vérbe és a plazmába. Az izolált, kismértékben emelkedett CMV-kópiaszám miatt tehát nem indokolt az azonnali terápiára váltás, csak ha nagy vagy ismételten pozitív és emelkedő mennyiségben van jelen a vírus.
Az antivirális készítmények mellett fontos szerepe van az immunitás, immunfunkció javításának is. CMV-fertőzés esetén lehetőség szerint csökkenteni kell az immunszuppresszív hatású gyógyszereket, különösen a kortikoszteroidokat és a T-sejt-gátlókat. CMV-ellenes hyperimmunglobulin alkalmazása logikusnak tűnhet, azonban őssejttranszplantáltak esetében a hatékonyságára jelenleg nincs megfelelő bizonyíték. A hagyományos antivirális szerek hatástalansága, vagy mellékhatások miatti ellenjavallata esetén szóba jöhet CMV-specifikus cytotoxikus T-sejt-terápia alkalmazása. Ez a különleges terápiás megoldás hazánkban is évek óta elérhető.5 Lényege, hogy egy harmadik személytől (tehát nem a recipienstől, és nem szükségképp az őssejtdonortól) olyan T-sejteket gyűjtünk és szelektálunk, melyek az adott vírus-(ez esetben CMV-) antigénre interferon-gamma-szekrécióval válaszolnak. Ezeket az elkötelezett és stimulált T-sejteket kapják meg a betegek, akikben ezután kifejezett vírusellenes celluláris immunválasz tud kialakulni. A módszer előnye, hogy nem toxikus, és nem kell számolni rezisztenciával, azonban csak akkor észszerű használni, ha a betegnek nagyon alacsony a T-sejt-száma (tehát nem tudja rejektálni a beadott sejteket), és nem részesül jelentős immunszuppresszióban (mivel az a beadott sejtek működését is gátolja).
KITEKINTÉS
A CMV-fertőzés területén jelentős előrelépések történtek az elmúlt egy-két évtizedben – ennek köszönhetően egyértelműen javultak a megbetegedési és halálozási mutatók –, azonban továbbra is az őssejt-transzplantáció egyik legjelentősebb fertőzéses szövődménye. Vizsgálatok zajlanak többek között a letermovirprofilaxis kiterjesztésének előnyeiről, a donoreredetű CMV-specifikus T-sejtek infúziója által gyorsított immunrekonstitúcióról, valamint az mRNS-vakcina biztonságosságáról és hatékonyságáról is.6,7,8
Nyilatkozat. A közlemény más folyóiratban korábban nem jelent meg, és nincs elbírálás alatt. A szerző a cikk megírása, illetve a kutatómunka során anyagi támogatásban nem részesült. A szerzőnek nincs semmilyen érdekeltsége a közlemény megjelentetésével kapcsolatban. A dolgozat nem sérti a Helsinki deklaráció előírásait.
Levelezési cím:
This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. , This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.
Irodalom:
1. Chuleerarux N, Nematollahi S, Thongkam A, et al. The association of cytomegalovirus infection and cytomegalovirus serostatus with invasive fungal infections in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2022;28(3):332-344, doi: 10.1016/j.cmi.2021.10.008
2. Zuhair M, Smit GSA, Wallis G, et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2019;29(3):2034, doi: 10.1002/rmv.2034
3. Ljungman P, Alain S, Chemaly RF, et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infect Dis 2025;25(8):451-462, doi: 10.1016/ S1473-3099(25)00069-6
4. Khawaja F, Zamora D, Yong MK, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series #11: Updated Cytomegalovirus Guidelines in Hematopoietic Cell Transplant and Cellular Therapy Recipients. Transplant Cell Ther 2025;31(10):727-741, doi: 10.1016/j.jtct.2025.06.025
5. Kállay K, Kassa C, Réti M, et al. Early Experience With CliniMACS Prodigy CCS (IFN-gamma) System in Selection of Virus-specific T Cells From Third-party Donors for Pediatric Patients With Severe Viral Infections After Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Immunother 2018;41(3):158- 163, doi: 10.1097/CJI.0000000000000197
6. Hinman B, Cox J, Umoru G, et al. Extended duration letermovir in allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Transpl Immunol 2023;81:101936, doi: 10.1016/j. trim.2023.101936
7. Barkhordar M, Samareh Salavatipour M, et al. Prophylactic infusion of donor derived CMV specific T cells for the prevention of CMV reactivation following allogeneic HSCT. Sci Rep 2025;15(1):43163, doi: 10.1038/ s41598-025-27354-6
8. A Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1647 Cytomegalovirus (CMV) Vaccine in Allogenic Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) Participants. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05683457
a szerző cikkei
